20/06/2014
DS. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
Khoa Dược – BV Từ Dũ
Mark Bolland Senior research fellow, Andrew Grey Associate professor, Ian Reid Professor - Bone and Joint Research Group - Department of Medicine University of Auckland New Zealand
Aust Prescr 2013;36:5-8
Mở đầu
Các chế phẩm bổ sung canxi và vitamin D thường được khuyến cáo để điều trị hoặc dự phòng loãng xương và cho bệnh nhân đang sử dụng nhóm thuốc bisphosphonate. Các chiến lược này cần được xem xét lại vì các bằng chứng gần đây cho thấy rằng các thuốc bổ sung canxi chỉ có hiệu quả rất thấp trong phòng ngừa gãy xương, và làm tăng nguy cơ tim mạch.
Lợi ích trên xương của canxi kèm theo hoặc không vitamin D
Một thử nghiệm năm 1992 ghi nhận rằng việc dùng chung canxi và vitamin D làm giảm đáng kể nguy cơ gãy xương hông và các xương ngoài xương đốt sống ở phụ nữ lớn tuổi ở viện dưỡng lão với khẩu phần canxi thấp và tần suất rất cao thiếu vitamin D.1 Tuy nhiên, đối với những người khác trong cộng đồng, bằng chứng về lợi ích của các thuốc bổ sung canxi hay vitamin D trong phòng ngừa gãy xương ít rõ ràng hơn. Các phân tích gộp từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy rằng canxi đơn trị liệu giảm nhẹ nguy cơ gãy xương,2 nhưng gia tăng nguy cơ gãy xương hông3. Vitamin D đơn trị liệu không hiệu quả đối với gãy xương4,5 và không có tác dụng5 hay làm tăng nhẹ4 nguy cơ gãy xương hông. Việc thêm vitamin D vào chế phẩm canxi không làm thay đổi các kết quả này. Canxi kèm theo vitamin D giảm nhẹ nguy cơ gãy xương2 nhưng không ngăn ngừa được gãy xương hông4,5.
Có một số yếu tố giải thích vì sao canxi và vitamin D phòng ngừa được gãy xương ở phụ nữ lớn tuổi, suy nhược, thiếu vitamin D, nhưng không có hiệu quả ở các đối tượng khác. Lợi ích quan sát được ở phụ nữ lớn tuổi1 có thể xuất phát từ việc điều chỉnh sự thiếu hụt vitamin D và do chứng nhuyễn xương, ít gặp ở đối tượng trẻ tuổi. Một khả năng khác là sự kém tuân thủ trong việc sử dụng canxi (khoảng 40–60% ở các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng6–8), có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.
Các chế phẩm chứa canxi và vitamin D có cần thiết khi kê đơn bisphosphonates?
Trong các nghiên cứu lâm sàng về điều trị loãng xương, canxi và vitamin D thường được dùng kết hợp với nhau. Điều này dẫn đến khuyến nghị là bisphosphonates chỉ có hiệu quả khi được kê đơn cùng với canxi và vitamin D, nhưng các thử nghiệm khác cho thấy kết quả này không phù hợp.
Theo một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 2 năm ở những phụ nữ có khẩu phần canxi hàng ngày trên 800 mg/ngày, tác dụng của alendronate trên mật độ xương tương tự như alendronate phối hợp với canxi.9 Mức giảm chu chuyển xương và tăng mật độ xương khi điều trị bằng zoledronate tương tự cho dù canxi và vitamin D có được cùng kê đơn10,11 hay không12. Clodronate, không kèm theo canxi và vitamin D, làm giảm 20% nguy cơ gãy xương ở phụ nữ lớn tuổi.13 Bằng chứng này cho thấy rằng bisphosphonates được sử dụng không kèm theo canxi và vitamin D làm giảm một cách hiệu quả chu chuyển xương, cải thiện mật độ xương, và ngăn ngừa gãy xương.
Việc kê đơn canxi và vitamin D cho bệnh nhân đang dùng bisphosphonates có thể là không cần thiết cho đa số trường hợp. Điều quan trọng là sự thiếu hụt vitamin D thường gặp ở người bệnh lớn tuổi, suy nhược (loãng xương cũng thường xảy ra ở đối tượng này). Tiêm truyền tĩnh mạch zoledronic acid cho bệnh nhân thiếu vitamin D có thể gây hạ canxi huyết đáng kể, do đó cần điều chỉnh sự thiếu hụt này trước khi điều trị.
Tác dụng trên tim mạch của các chế phẩm bổ sung canxi
Bằng chứng đầu tiên về tác dụng có hại trên tim mạch của thuốc bổ sung canxi ở các bệnh nhân không tăng urê huyết được phát hiện từ thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên trong 5 năm về canxi đơn trị liệu trên 1471 phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh. Có sự gia tăng tỷ lệ các biến cố tim mạch ở những phụ nữ được cho dùng canxi (23.3 so với 16.3 biến cố/1000 bệnh nhân-năm, p=0.043), nhưng cỡ mẫu nghiên cứu và số lượng các biến cố tim mạch cho thấy rằng các kết quả không chắc chắn.14
Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên tiếp theo không giải quyết được mục tiêu đưa ra do chỉ tiêu lâm sàng chính chỉ là một trong các biến cố. Vì vậy, một phân tích gộp các dữ liệu về tim mạch chưa công bố đã được tiến hành từ các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Dữ kiện về các biến cố tim mạch có trong 11 thử nghiệm. Phân tích này chứng tỏ canxi làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim khoảng 30%. Cũng có sự gia tăng ít hơn, không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong, nguy cơ đột quỵ và các biến cố trên tim mạch.15
Phối hợp canxi và vitamin D
Kết quả của phân tích gộp có liên quan đến canxi đơn trị liệu, trong khi đó việc dùng chung canxi với vitamin D phổ biến hơn trong thực hành lâm sàng. Trước đây, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên WHI trong 7 năm (Women’s Health Initiative calcium and vitamin D trial), trên 36 000 phụ nữ sau mãn kinh, đã chứng tỏ rằng canxi và vitamin D không làm thay đổi nguy cơ tim mạch.16 Điều đáng ghi nhận của thử nghiệm này là cho phép sử dụng các thuốc nghiên cứu không theo quy trình. Đa số những người tham gia thử nghiệm đều dùng thêm thuốc bổ sung canxi khi được phân nhóm ngẫu nhiên. Việc sử dụng rộng rãi canxi của từng cá nhân trong thử nghiệm có thể ảnh hưởng nguy cơ trên tim mạch của thuốc bổ sung canxi.
Chúng tôi phân tích lại các dữ liệu của thử nghiệm so sánh tác dụng của canxi và vitamin D ở những đối tượng có và không sử dụng thêm canxi. Những phụ nữ không tự dùng thêm canxi nhưng được phân vào nhóm sử dụng canxi và vitamin D trong thử nghiệm, có mức gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch tương tự những người đơn trị liệu với canxi trong phân tích gộp trước đây. Tuy nhiên, những phụ nữ đã dùng riêng thuốc bổ sung canxi, việc kết hợp canxi và vitamin D trong thử nghiệm này không tác động đến nguy cơ tim mạch.17 Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng rộng rãi thuốc bổ sung canxi của từng cá nhân trong thử nghiệm WHI đã ảnh hưởng đến tác dụng có hại trên tim mạch của canxi kèm với vitamin D.
Sau đó, chúng tôi lấy dữ liệu từ những phụ nữ không dùng thêm canxi trong thử nghiệm Women’s Health Initiative cùng với tất cả các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác về canxi kèm theo vitamin D với các dữ kiện sẵn có về tim mạch. Trong phân tích này, canxi và vitamin D làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim 21% và đột quỵ 20%.17
Canxi có kèm theo hoặc không vitamin D
Chúng tôi thực hiện hai phân tích gộp về canxi đơn trị liệu và canxi kết hợp với vitamin D, nhằm xác định tác dụng của canxi có kèm theo hoặc không vitamin D trên nguy cơ tim mạch. Canxi đơn thuần hoặc canxi kết hợp với vitamin D làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim 25% và đột quỵ 15–19%. Dựa trên các phân tích này, trong số 1000 người được điều trị trong 5 năm bằng canxi kèm theo hoặc không vitamin D, có 6 trường hợp nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ và ngăn ngừa được 3 trường hợp gãy xương.17
Các phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trên bệnh nhân có tổn thương thận, các thuốc bổ sung canxi làm tăng sự vôi hóa mạch máu và tăng tỷ lệ tử vong ở cả nhóm tiền thẩm phân và đang thẩm phân máu.18-20 Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây hơn tại các viện dưỡng lão ở Úc về việc phơi nắng để tăng nồng độ vitamin D cũng chứng tỏ rằng việc kết hợp thuốc bổ sung canxi với phơi nắng có liên quan đến gia tăng tử vong do tim mạch và mọi nguyên nhân.21,22
Canxi được sử dụng rộng rãi và được cho là an toàn nên không ngạc nhiên khi các kết quả bất ngờ này không được nhất trí chấp thuận, với một số ý kiến riêng biệt đã được nêu ra.23 Việc phân loại không đúng các biến cố khác như nhồi máu cơ tim được xem là một khả năng giải thích, nhưng nguy cơ gia tăng còn tùy thuộc các biến cố là tự báo cáo, căn cứ theo giấy xuất viện, giấy chứng tử hay được xem xét một cách độc lập. Một số nghiên cứu cho rằng kết quả không có hiệu lực vì các thử nghiệm ban đầu không được thiết kế để đánh giá những biến cố tim mạch. Chính lý do này có thể dẫn đến việc không phát hiện được các biến cố có hại. Các nghiên cứu khác đề nghị phải có nhiều chứng cứ hơn trước khi thay đổi thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, hiện không có các thử nghiệm đủ lớn để tác động đến kết quả của các phân tích gộp này, các nghiên cứu trong tương lai không được gây nguy hại cho người tham gia thử nghiệm, và kết quả của các nghiên cứu quan sát sẽ không đủ mạnh so với chứng cứ mức độ 1 từ tổng quan hệ thống của các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên. Do đó, quyết định về việc sử dụng thuốc bổ sung canxi phải dựa vào các dữ kiện hiện có.
Cơ chế
Lý do làm tăng nguy cơ trên tim mạch vẫn chưa rõ ràng. Sự thống nhất về các kết quả của canxi đơn trị liệu và canxi kết hợp với vitamin D cho thấy rằng tác dụng này là do thuốc bổ sung canxi, và không giảm bớt khi dùng kèm với vitamin D. Thuốc bổ sung canxi có thể làm tăng đột ngột nồng độ canxi trong huyết thanh.24 Nồng độ canxi trong huyết thanh cao hơn có liên quan đến nhiều bệnh xơ vữa động mạch như dày mảng xơ vữa động mạch cảnh25 và vôi hóa động mạch.26 Các bệnh này liên quan với tần suất nhồi máu cơ tim27-29 và tử vong30. Có khả năng là sự gia tăng nhanh nồng độ canxi trong huyết thanh sau khi sử dụng thuốc làm biến đổi quá trình vôi hóa mạch máu và những tiến trình sinh lý bệnh khác xảy ra ở bề mặt mạch máu.
Có nên bổ sung canxi qua khẩu phần ăn hàng ngày thay cho sử dụng các chế phẩm bổ sung canxi?
Không có các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đánh giá tác động của việc tăng khẩu phần canxi hàng ngày đối với tỷ lệ gãy xương hay kết cục tim mạch. Vài nghiên cứu quan sát có đề cập đến vấn đề này mặc dù việc diễn giải các nghiên cứu này còn khó khăn. Mối liên hệ nhân quả không được chỉ rõ, không đánh giá và kiểm soát được yếu tố gây nhiễu, và tổng lượng canxi của các đối tượng tham gia nghiên cứu có sử dụng thuốc canxi thường lớn hơn nhiều so với lượng canxi có trong khẩu phần ăn. Với dữ kiện này, ít chứng cứ cho rằng canxi trong chế độ ăn hàng ngày có liên quan đến nguy cơ tim mạch.31-36 Tương tự, phân tích gộp các nghiên cứu quan sát không chứng tỏ được số lượng canxi bổ sung có liên quan đến nguy cơ gãy xương về sau.37
Liên quan đến thực hành lâm sàng
Đối với đa số bệnh nhân, nguy cơ tim mạch lớn hơn hiệu quả phòng ngừa gãy xương của thuốc bổ sung canxi. Các khuyến cáo về việc sử dụng rộng rãi canxi không còn phù hợp nữa và nên được cân nhắc.
Một nhóm dân số có chứng cứ rõ ràng về việc phòng ngừa gãy xương bằng canxi và vitamin D là những người lớn tuổi sống trong viện dưỡng lão có tần suất cao thiếu hụt vitamin D. Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho rằng việc kết hợp canxi và phơi nắng ở đối tượng này làm gia tăng tỷ lệ tử vong, sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích cho đến nay vẫn không chắc chắn. Bổ sung thường quy vitamin D để phòng ngừa nhuyễn xương là hợp lý ở nhóm này.
Có ít chứng cứ cho rằng số lượng canxi bổ sung hàng ngày có liên quan đến nguy cơ gãy xương, do đó việc sử dụng canxi theo nhu cầu hàng ngày không đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ ở đa số các đối tượng. Bệnh nhân có nguy cơ cao gãy xương nên được khuyến khích dùng các thuốc đã được chứng minh có hiệu quả trong ngăn ngừa gãy xương cột sống và các xương ngoài xương đốt sống. Đối với việc điều trị bằng bisphosphonates, canxi và vitamin D không nhất thiết phải được kê đơn cùng lúc, mặc dù người bệnh có nguy cơ cao thiếu vitamin D cần được chỉ định các chế phẩm bổ sung vitamin D.
Tài liệu tham khảo
Các bài viết khác