11/02/2015

Những tiến bộ trong xử trí bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ

ThS. BS. Lê Quang Thanh
BV Từ Dũ

Mở đầu

Bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTD) bao gồm một nhóm bệnh lý có nguyên nhân xuất phát từ bánh nhau với khuynh hướng xâm nhập tại chỗ và di căn ^1,2. GTD bao gồm thai trứng toàn phần (CM) và thai trứng bán phần (PM), ung thư nguyên bào nuôi (CCA), bướu nguyên bào nuôi tại vị trí nhau bám (PSTT) và bướu nguyên bào nuôi dạng nội mạc. Phần tổng quan này sẽ tóm lược những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực lâm sàng.

Thay đổi về dịch tễ và bệnh sử tự nhiên

Thay đổi về đặc tính lâm sàng của HM

Theo một báo cáo vào năm 1995 từ trung tâm bệnh lý nguyên bào nuôi New England cho thấy những thay đổi đáng kể về biểu hiện lâm sàng của CM trong những năm gần đây do được chẩn đoán sớm bằng siêu âm vùng chậu và định lượng hCG trong máu nhưng không làm giảm được suất độ mắc mới của tân sinh nguyên bào nuôi liên quan đến thai kỳ (GTN) sau thai trứng ³. Thay đổi trong biểu hiện lâm sàng của CM cũng đã được báo cáo gần đây từ Thái Lan và Trung Quốc cho thấy đây là khuynh hướng chung toàn cầu. Trong một tổng quan 113 BN Trung Quốc từ 1989 – 2006 so với dữ liệu lịch sử từ 1948 tới 1975, Hou và cs kết luận rằng do phát hiện sớm nên các triệu chứng và dấu hiệu của tiền sản giật, nghén nặng, thuyên tắc nguyên bào nuôi và nang hoàng tuyến ít xảy ra hơn ngay cả khi nguy cơ tiến triển thành GTN sau thai trứng vẫn không thay đổi. Hóa dự phòng ở những BN nguy cơ cao tiến triển thành GTN như tuổi của mẹ > 40, kích thước tử cung lớn hơn tuổi thai nhiều, nồng độ hCG trước nạo > 100.000 mIU/ml, kích thước nang hoàng tuyến > 6 cm và tiền sử thai trứng trước đó đã làm giảm đáng kể suất độ mắc mới GTN sau thai trứng ⁴. Những kết quả tương tự cũng đã được Lertkhachonsuk và cs báo cáo từ Bangkok cho thấy suất độ mắc mới CM đã giảm trong 3 thập niên vừa qua, chẩn đoán sớm hơn và những biểu hiện lâm sàng kinh điển ít gặp hơn trong khi đó thì tỉ lệ GTN sau thai trứng vẫn không giảm ⁵. Tuy nhiên, chẩn đoán lâm sàng sớm đã được làm khó khăn cho chẩn đoán phân biệt về bệnh học giữa CM sớm và PM với sẩy thai thường. Sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch sẽ chẩn đoán phân biệt được CM với PM và sẩy thai thường ^6,7.

Thay đổi về khuynh hướng trong xử trí GTN

Sự cải thiện hiện nay trên toàn thế giới về kết quả điều trị đối với BN GTN nguy cơ thấp và nguy cơ cao là do sự nỗ lực huấn luyện của các chuyên gia bệnh nguyên bào nuôi cho bác sĩ tổng quát về việc phát hiện bệnh sớm và nguyên tắc chung trong xử trí. Một ví dụ điển hình là ở Philippines đã nỗ lực triển khai chuẩn hóa việc báo cáo dữ liệu, phác đồ điều trị và chăm sóc đa mô thức ⁸. Tăng truyền thông giữa các trung tâm điều trị cũng đưa đến sự cải tiến về chuẩn điều trị với những kết quả tốt đối với sự hạn chế về cơ sở vật chất và thuốc hóa trị. Tuy nhiên, cũng có một đồng thuận chung là tăng những trung tâm điều trị và điều trị dựa trên sự chuẩn hóa việc đánh giá giai đoạn và nguy cơ đã dẫn đến sự cải thiện đáng kể trong kết quả điều trị đặc biệt ở BN nguy cơ cao.

Nhân khẩu học 

Martin và Kim lưu ý rằng có sự thay đổi đáng kể về nhân khẩu học GTD trong hơn 4 thập kỷ vừa qua ở Hàn Quốc bao gồm giảm suất độ mắc mới và kết quả tốt hơn do sự cải thiện về chăm sóc y tế và thay đổi về xã hội, kinh tế và giáo dục ⁹. Những nghiên cứu gần đây về MP từ Anh Quốc ¹⁰, Ý ¹¹, Hà Lan ¹², Thổ Nhĩ Kỳ ^13,14 và Brazil ¹³ phản ánh sự khác nhau nhiều về tần suất mắc mới mà có thể do sự chính xác của thu thập dữ liệu, tăng tuổi của mẹ, tỉ lệ thụ thai ở BN châu Á giảm và cải thiện kỹ thuật chẩn đoán. Điều đáng quan tâm là Savage và cs quan sát thấy có tăng tần suất mắc mới của thai trứng tại Anh quốc và xứ Wales trong những năm gần đây có thể do sự tăng số thụ thai ở phụ nữ trên 40 ¹⁰.

Tuổi mẹ

Tuổi mẹ đã được biết có liên quan đến tần suất mắc mới thai trứng và nguy cơ diễn tiến thành GTN sau thai trứng. Những nghiên cứu gần đây đã đánh giá bệnh sử tự nhiên của CM ở phụ nữ trong lứa tuổi 40 hoặc trên 50 ^16,17. Sau hút nạo thai trứng GTN phát triển ở phụ nữ ở lứa tuổi 40 hoặc hơn 50 ở 53% và 60%, theo thứ tự, và do đó cắt tử cung có thể được cân nhắc như một điều trị phù hợp ở những BN này. Những nghiên cứu cũng đã được thực hiện gần đây để có thể hiểu biết tốt hơn về bệnh sử tự nhiên của MP ở BN lứa tuổi thanh thiếu niên ^18,19. Điều đáng quan tâm là lứa tuổi thanh thiếu niên bị MP có nguy cơ tiến triển thành GTN thấp hơn người lớn và nếu phát triển thành GTN thì cũng không có sự khác biệt về giai đoạn bệnh hoặc độ nhạy với hóa trị liệu so với người lớn.

Những tiến bộ về hóa trị liệu

GTN nguy cơ thấp

Mặc dù có nhiều kinh nghiệm tích lũy trong hơn 50 năm qua về điều trị GTN nguy cơ thấp và hơn 14 phác đồ khác nhau đã được mô tả, vẫn chưa có đồng thuận đối với điều trị đầu tay tối ưu. Vì không có dữ liệu chứng minh mạnh ủng hộ rõ ràng cho một phác đồ duy nhất, nên các trung tâm sử dụng phác đồ cũng khác nhau. Ba phác đồ cơ bản được sử dụng rộng rãi:1) Methotrexate (MTX) tiêm bắp liều thấp mỗi tuần ²⁰; 2) Actinomycin D (Act-D) tiêm mỗi 2 tuần ²¹; và 3) Một số phác đồ khác dùng MTX  đơn thuần liều duy nhất và không sử dụng acid folic (leucovorin) giải độc ²². Một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên gần đây cho thấy tiêm tĩnh mạch Act-D 1,25 mg/m² mỗi 2 tuần tốt hơn MTX 30 mg/m² tiêm bắp mỗi tuần ² (đáp ứng hoàn toàn: 70% so với 53%; p = 0,01) ở BN GTN nguy cơ thấp có chỉ số nguy cơ từ 0 – 4 (theo WHO). Tuy nhiên, cả hai phác đồ ít hiệu quả nếu chỉ số nguy cơ từ 5 – 6 hoặc nếu chẩn đoán là CCA ²³. So sánh giá thành của một số phác đồ, Shah và cs đã vẽ một giản đồ mô tả theo hướng dẫn về giá thành – hiệu quả và kết luận rằng phác đồ 8 ngày MTX – acid folic so với MTX mỗi tuần hoặc tiêm Act-D mỗi 2 tuần là chiến lược rẻ tiền nhất ²⁴. Một phác đồ tối ưu là phác đồ có thể đảm bảo tỉ lệ lành bệnh cao nhưng giảm ngộ độc và giá thành thấp.

Kháng thuốc và tái phát

Kháng thuốc và tái phát thường xảy ra hơn ở nhóm nguy cơ cao ²⁵. Những nghiên cứu gần đây cho thấy một số yếu tố tiên lượng kháng thuốc và tái phát như số đợt điều trị, nồng độ hCG ban đầu, mức độ của bệnh và điểm số nguy cơ cao theo WHO ^26,27. Trong số những BN GTN nguy cơ thấp, tỉ lệ tái phát thấp đáng kể ở nhóm BN được điều trị 3 đợt MTX so với nhóm chỉ dùng 2 đợt (tỉ lệ tái phát là 4% so với 8,3%, p<0,006) ²⁶.

Theo dõi gonadotropin sau thai trứng

BN bị thai trứng được theo dõi bằng hCG định kỳ để đảm bảo phát hiện sớm GTN. BN được theo dõi hCG mỗi tuần cho đến khi âm tính (<5 mIU/ml) trong 3 tuần liên tiếp và sau đó tiếp tục theo dõi hàng tháng cho đến khi âm tính trong 6 tháng liên tiếp. Dữ liệu gần đây từ nhiều trung tâm cho thấy khi hCG âm tính, thì khả năng tăng cao trở lại chỉ khoảng 1%. Từ năm 2004, 8 trung tâm đã báo cáo chỉ có 2 trong số hơn 2.000 BN bị thai trứng tiến triển thành khối u tồn tại sau khi hCG âm tính ^28-35. Khoảng cách theo dõi hCG sau hút nạo thai trứng có thể ngắn hơn mà không làm ảnh hưởng đến BN.

Hậu quả về tâm lý của GTD

Nghiên cứu cho thấy mặc dù kết quả điều trị rất khả quan, nhưng BN bị GTD có thể có một số ảnh hưởng tâm lý kéo dài nhiều năm như rất sợ ảnh hưởng đến khả năng thụ thai và thai kỳ sau này, rối loạn tính tình và tình dục ³⁶. Những nghiên cứu rộng hơn và sâu hơn gần đây giúp hiểu hơn những hậu quả về tâm lý của GTD ở nhiều nhóm văn hóa khác nhau ^37,38. Những nghiên cứu này nhấn mạnh sự quan trọng của việc các nhà lâm sàng cần hiểu rõ những thay đổi về tâm lý của BN và tư vấn hỗ trợ tốt.

Tài liệu tham khảo

[1] Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet 2010;376: 717-29.

[2] Lurain JR. Gestational trophoblastic disease. I: epidemiology, pathology, presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 2010;203:531-9.

[3] Soto-Wright V, Bernstein MR, Goldstein DP, Berkowitz RS. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. Obstet Gynecol 1995;86:775-9.

[4] Hou J, Wan X, Xiang Y, Qing-wdei Q, Xiu-yu Y. Changes of clinical features in hydatidiform mole: analysis of 113 cases. J Reprod Med 2008;53:629-33.

[5] Lertkhachonsuk A-a, Israngura N, Tangtrakul S, Thanapprapasr D, Charakorn C, Chittithaworn S. Complete hydatidiform mole: change in clinical profile over 3

decades. J Reprod Med in press.

[6] Fukanaga M. Immunohistochemical characterization of p57 (KIP 2) expression in early complete moles. Hum Pathol 2002;33:1188-92.

[7] Genest DR, DorfmanDM, Castrillon DH. Ploidy and imprinting in hydatidiformmoles: complementary use of flow cytometry and immunochemistry of the imprinted gene product p57KIP2 to assist molar classification. J Reprod Med 2002;47:342-6.

[8] Cagayan MSFS. Changing trends in the management of gestational trophoblastic disease in the Philippines. J Reprod Med 2010;55:1225-32.

[9] Martin BH, Kim JM. Changes in gestational trophoblastic tumors over four decades: a Korean experience. J Reprod Med 1998;43:60-8.

[10] Savage P, Williams J, Wong S-L, Short D, Casalboni S, Catalano K, et al. The demographics of molar pregnancies in England and Wales from 2000 to 2009. J Reprod Med 2010;55:341-5.

[11] Salerno A. The incidence of gestational trophoblastic disease in Italy: a multicenter study. J Reprod Med 2012;57:204-6.

[12] Lybol C, Thomas CMG, Bulten J, van Dijck JAAM, Sweep FCGJ, Massuger LFAG. Increase in the incidence of gestational trophoblastic disease in the Netherlands. Gynecol Oncol 2011;121:334-8.

[13] Ozalp SS. Regional perspective on gestational trophoblastic disease in Turkey. J Reprod Med 2008;53:639-42.

[14] Oge T, Ozalp SS, Gungor T, Yildirim Y, Sanci M, Dogan A, et al. Hydatidiform mole in Turkey: results from 6 centers. J Reprod Med 2012;57:259-61.

[15] Belfort P, Baptista AM, Valle Filho OC. Gestational trophoblastic disease: regional perspective in Rio de Janeiro, Brazil. J Reprod Med 2010;55:258-60.

[16] Elias KM, Goldstein DP, Berkowitz RS. Complete hydatidiform mole in women older than age 50. J Reprod Med 2010;55:208-12.

[17] Elias KM, Shoni M, Bernstein MR, Goldstein DP, Berkowitz RS. Complete hydatidiform mole in women aged 40 to 49 years. J Reprod Med 2012;57:254-8.

[18] Braga A, Growdon WB, Bernstein MR, Maesta I, Rudge MV, Goldstein DP, et al. Molar pregnancy in adolescents. J Reprod Med 2012;57:225-30.

[19] Rauh-Hain JA, Growdon WB, Braga A, Goldstein DP, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic neoplasia in adolescents. J Reprod Med 2012;57:237-42.

[20] Homesley HD. Single agent therapy for nonmetastatic and low-risk gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1998;43:69-74.

[21] Twiggs LB. Pulse actinomycin-D scheduling in nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia: cost-effective chemotherapy. Gynecol Oncol 1983;16: 190-5.

[22] Foulmann K, Guastalla JP, Caminet N, Trillet-Lenoir V, Raudrant D, Golfier F. What is the best protocol of single agent methotrexate chemotherapy in nonmetastatic or low-risk metastatic gestational trophoblastic tumors? A review of the evidence. Gynecol Oncol 2006;102:103-10.

[23] Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC,Mannel RS, Secord AA, Kelley JL, et al. Phase III trial of weekly methotrexate or pulsed Dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29:825-31.

[24] Shah NT, Barroilhet L, Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz N. A cost analysis of first-line chemotherapy for low-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2012;57:211-8.

[25] Mutch DG, Soper JT, Babcock CJ, Clarke-Pearson D, Hammond CB. Recurrent gestational trophoblastic disease. Cancer 1990;66:978-82.

[26] Lybol C, Sweep FCGJ, Harvey R, Mitchell H, Short D, Thomas CMG, et al. Relapse rates after two versus three consolidation courses of methotrexate in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2012;125: 576-9.

[27] Chapman-Davis E, Hoekstra AV, Rademaker AW, Schink JC, Lurain JR. Treatment of nonmetastatic and metastatic low-risk gestational trophoblastic neoplasia:factors associated with resistance to single agent methotrexate chemotherapy. Gynecol Oncol 2012;125:572-5.

[28] Kerkmeijer LG, Wielsma S, Massuger LF, Sweep FCGJ, Thomas CMG. Recurrent gestational trophoblastic disease after hCG normalization following hydatidiform mole in the Netherlands. Gynecol Oncol 2007;106:142-6.

[29] Kerkmeijer L, Wielsma S, Bekkers R, Pyman J, Tan J, Quinn M. Guidelines following

hydatidiform mole: a reappraisal. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006;46:112-8.

[30] Pisal N, Tidy JA, Hancock BW. Gestational trophoblastic disease: is intensive follow-up essential in all women? Br J Obstet Gynaecol 2004;111:1449-51.

[31] Wielsma S, Kerkmeijer L, Bekkers R, Pyman J, Tan J, Quinn M. Persistent trophoblastic disease following partial molar pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006;46:119-23.

[32] Bartorfi J, Vegh G, Szepesi J, Szigetvari I, Doszpod J, Fulop V. How long should patients be followed after molar pregnancy? Analysis of serum hCG follow-up data. Obstet Gynecol 2004;112:95-7.

[33] Wolfberg AJ, Feltmate CM, Goldstein DP, Berkowitz RS, Lieberman E. Low risk of relapse after achieving undetectable hCG levels in women with complete molar pregnancy. Obstet Gynecol 2004;104:551-4.

[34] Wolfberg AJ, Growdon WB, Feltmate CM, Goldstein DP, Genest D, Chinchilla ME, et al. Low risk of relapse after achieving undetectable hCG levels in women with partial molar pregnancy. Obstet Gynecol 2006;108:393-6.

[35] Lavie I, Rao GG, Castrillon DH, Miller DS, Schorge JO. Duration of human chorionic gonadotropin surveillance for partial hydatidiform moles. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1362-4.

[36] Wenzel L, Berkowitz RS, Habbal R, Newlands E, Hancock BW, Goldstein DP, et al. Predictors of quality of life among long-term survivors of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 2004;49:589-94.

[37] Ferreira EGU, Maesta I, Michelin OC, de Paula RCC, Consonni M, Rudge MUC. Assessment of quality of life and psychologic aspects in patients with gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 2009;54:239-44.

[38] Caygayan MSFS, Llarena RT. Quality of life of gestational trophoblastic neoplasia survivors: a study of patients at the Philippine General Hospital Trophoblastic Disease section. J Reprod Med 2010;55:321-6.