trang-trong.jpg

09/05/2014

Khoa học cơ bản về vắc xin HPV

ThS. BS. Lê Quang Thanh

Bệnh viện Từ Dũ

 

Sự phát hiện vai trò gây bệnh ung thư cổ tử cung của những chủng HPV nguy cơ cao và sự ra đời của vắc xin phòng chống lây nhiễm HPV là một thành tựu của khoa học. Đây là một vũ khí lợi hại trong chiến lược phòng chống ung thư cổ tử cung trên toàn cầu. Chính thành tựu này là bước tiến vĩ đại để đẩy lùi căn bệnh ác tính, hiểm nghèo, có tỉ lệ biến chứng và tử vong cao ở phụ nữ.

 

Bài tổng quan này, giới thiệu khái quát về cơ chế và lý luận khoa học của vắc xin phòng chống lây nhiễm HPV và hướng phát triển tương lai để nâng cao hiệu quả phòng ngừa, kể cả việc hướng tới một loại vắc xin có khả năng điều trị hiệu quả khi cơ thể đã bị nhiễm HPV.

  

Nghiên cứu HPV hiện đại

 

Gần đây, trọng tâm của những nghiên cứu về Human Papiloma virus (HPV) khởi đầu bằng những tiến bộ của ngành sinh học phân tử, giúp phân tích dễ dàng acid nucleic, mà đáng kể nhất là kỹ thuật nhân bản ADN.

 

Đã có rất nhiều nghiên cứu quan trọng về sinh học của HPV, đặc biệt là những nghiên cứu trên động vật vào những năm đầu của thế kỷ trước. Tuy nhiên, nghiên cứu về HPV nói chung đều phải hồi cứu bởi lý do là những virus này không thể phát triển trong hệ thống cấy tế bào chuẩn, điều này có nghĩa là trong nhiều năm việc mô tả virus phụ thuộc vào mẫu lâm sàng được lấy từ tổn thương là nơi virus có thể phát triển tự nhiên. Thật không may mắn, khả năng nhân rộng HPV trong phòng thí nghiệm rất thấp, do đó không có khả năng chuẩn hóa những phân tích về hóa sinh và lý sinh học. Vì vậy, không giống với nhiều virus khác, những thực nghiệm vi sinh học kinh điển như mô tả chu kỳ phát triển của virus không thể thực hiện được. Hầu hết hơn 100 chủng HPV lần đầu tiên được định danh trên cơ sở AND, được định danh và nhân bản từ những mẫu lâm sàng và do khả năng phát triển cực kém nên nhiều HPV không bao giờ có thể có được dưới dạng phân mảnh mà chúng ta chỉ có bộ gen của nó. Trong chu trình được gọi là vi sinh học phản hồi (reverse virology), protein của virus được xác định từ những gen được mã hóa. Những protein này sau đó được tạo nên qua những kỹ thuật sinh học. Những kỹ thuật sinh học cũng cho phép sản xuất ra những phân mảnh giống virus (VLP) và đó chính là thành phần hoạt tính của vắc xin HPV hiện nay.

 

Vắc xin HPV thế hệ thứ hai

 

Do những vắc xin hiện nay chỉ chứa HPV-16 và 18 nên về mặt lý thuyết chỉ ngăn ngừa được 70% ung thư cổ tử cung. Ngay cả khi có sự bảo vệ chéo với những loại HPV liên quan, vẫn còn tối thiểu 20% những trường hợp ung thư cổ tử cung không được ngăn ngừa do thiếu miễn dịch chống những chủng HPV khác gây ung thư. Do đó những nỗ lực trên toàn thế giới đều tập trung để giải quyết tồn tại này. Hướng khả thi nhất là thêm những VLP của những chủng HPV có khả năng gây ung thư hiếm gặp hơn (1-2% các trường hợp). Cho đến lúc này vẫn chưa có bằng chứng nào cho thấy có sự kiệt quệ của hệ miễn dịch khi dùng vắc xin HPV chứa 4 thành phần HPV-6, -11, -16 và -18, mặc dù vẫn chưa rõ nếu thêm những thành phần VLP khác thì có ảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch của các chủng khác không. Tuy nhiên, thật không có lợi khi vắc xin có phổ rộng nhưng lại mất hiệu quả chống HPV-16 và 18.

 

Những chọn lựa khác đối với vắc xin đa chủng loại bao gồm sử dụng protein L2 để chủng ngừa, protein L2 cũng đã được chứng minh là ít đặc hiệu theo chủng so với protein L1. Tuy nhiên, protein này chỉ tạo nên kháng thể nồng độ thấp khi cho kết hợp trong phức hợp VLP (chứa 360 thành phần L1 và chỉ một ít thành phần L2) hoặc là protein tinh khiết. Một phương thức khác là kết hợp nhiều thành phần của L2. Chiến lược của phương pháp này là kết hợp thành phần miễn dịch cao VLP với phản ứng chéo L2. Tuy nhiên, nói chung sự ứng dụng của vắc xin HPV tổng hợp chống nhiều chủng vẫn rất khó khăn do hiệu quả chống lại những chủng mà chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ gây ung thư cổ tử cung rất khó chứng minh bởi vì cần một mẫu nghiên cứu lớn và theo dõi lâu dài.

 

Mặc dù, hãng Merck Sharp and Dome (MSD), nhà sản xuất vắc xin hiện nay (Gardasil) tài trợ cho chương trình ‘kỹ thuật phù hợp với sức khỏe’ (PATH) thực hiện dự án tại Peru, Việt Nam, Uganda và Ấn Độ, vẫn rất cần nhiều nỗ lực để đạt được những hiệu quả mong muốn. Nhưng vấn đề chính vẫn khó giải quyết đó là giá thành cao, những nhà nghiên cứu đang khảo sát việc sử dụng E.Coli và thực vật cấy ghép với giá thành rẻ hơn. Sự ổn định của vắc xin cũng vẫn là một vấn đề khó (vắc xin hiện tại cần phải trữ lạnh liên tục). Một giải pháp có thể được sử dụng là những đơn vị của VLP (capsomeres) mà nó có thể được giữ ở nhiệt độ phòng và được pha chế trước khi tiêm.

 

Viễn cảnh tương lai của những vắc xin có tác dụng điều trị hoặc kết hợp vừa dự phòng và điều trị   

 

Mặc dù có một số nỗ lực để sản xuất vắc xin điều trị ung thư hoặc tổn thương tiền ung thư cổ tử cung, âm hộ hoặc quanh trực tràng, nhưng tới nay vẫn chưa thành công được như VLP dự phòng. Mặc dù cơ chế của kiểm soát miễn dịch đối với nhiễm HPV vẫn chưa được hiểu rõ, quan điểm hiện nay trong cộng đồng khoa học là đối với tiêm chủng điều trị thì những protein của virus nằm trong tế bào bị nhiễm bệnh là mục tiêu tấn công của cơ chế miễn dịch được thực hiện bằng những tế bào T. Lý do làm hạn chế sự thành công là do những tổn thương đích quá ‘phát triển’, nó tạo ra cơ chế để thoát khỏi hệ miễn dịch như là che giấu phân tử vi sinh thoát khỏi hệ miễn dịch hoặc chủ động ức chế sự tấn công của hệ miễn dịch, chính vì vậy mà cơ chế miễn dịch bị vô hiệu. Chúng ta có thể có cơ hội thành công hơn trong giai đoạn rất sớm sinh ung, nói cách khác khi có nhiễm HPV mà chưa có dấu hiệu bất thường về tế bào học hoặc dấu hiệu lâm sàng. Vấn đề này cũng rất quan trọng đối với vắc xin dự phòng bởi vì vắc xin hiện tại do MSD (Gardasil) cũng như là Glaxo Smith Kline (GSK) (Cervarix) chỉ là dự phòng và do đó không có tác dụng đối với những phụ nữ đã bị nhiễm HPV. Do đó, vắc xin kết hợp có tác dụng vừa điều trị được tình trạng đang nhiễm HPV và dự phòng tái nhiễm sau này là niềm mơ ước bởi vì những phụ nữ này thường còn trẻ và do đó có nguy cơ cao bị nhiễm HPV đường sinh dục. Sự bảo vệ không chỉ là một mục tiêu đối với thành phần thứ 2 của vắc xin (ví dụ chỉ ngăn ngừa HPV-18 nếu đã loại bỏ được HPV-16) mà còn là vấn đề hiệu quả trên cùng một loại virus, bởi vì sự tiếp xúc không phải luôn luôn tạo nên miễn dịch. Do đó, vấn đề cần thiết là chế tạo một vắc xin mà nó không chỉ tạo nên kháng thể  trực tiếp chống lại cấu trúc protein, như vắc xin dự phòng hiện nay, mà còn phải kích hoạt hệ miễn dịch tấn công chống lại những tế bào đã bị nhiễm bệnh. Những ứng cử viên đã được công bố cho vắc xin hai chức năng là VLP mà có thể thỏa mãn hai điều kiện là thực nghiệm thành công trên động vật và có kết quả tốt trên thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1. Khái niệm này cần phải được nghiên cứu thêm trước khi có khẳng định rõ ràng về hiệu quả.