Cập nhật điều trị nhiễm nấm Candida âm đạo – âm hộ kháng fluconazole

Viêm âm hộ - âm đạo do nấm là tình trạng phổ biến, ảnh hưởng đến 75% phụ nữ trong suốt cuộc đời. Khoảng 5–8% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản mắc thể tái phát được định nghĩa là ≥ 3–4 đợt/năm. Candida albicans là tác nhân chính gây viêm âm hộ - âm đạo do nấm (>90% trường hợp), nhưng các loài Candida không phải albicans, như C. glabrata và C. krusei, đang ngày càng phổ biến, đặc biệt ở bệnh nhân viêm âm hộ âm đạo do nấm tái phát.

Nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ viêm âm hộ âm đạo do nấm tái phát gồm: biện pháp tránh thai, mang thai, đái tháo đường, sử dụng kháng sinh, thuốc ức chế miễn dịch, HIV, mặc đồ lót không thoáng khí, viêm âm đạo do vi khuẩn, dị ứng và yếu tố di truyền. Tuy nhiên, bằng chứng cho nhiều yếu tố vẫn còn hạn chế.

Fluconazole là thuốc kháng nấm phổ biến, nhưng tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng, đặc biệt ở bệnh nhân viêm âm hộ âm đạo do nấm tái phát đã điều trị kéo dài hoặc lặp lại. Trong khi trước đây tỷ lệ C. albicans kháng fluconazole dưới 5%, thì hiện nay con số này đã tăng đáng kể. Các cơ chế đề kháng bao gồm: thay đổi tổng hợp ergosterol, biểu hiện quá mức protein vận chuyển, biến đổi nhiễm sắc thể, và giảm hấp thu thuốc.

Sự phổ biến của các loài Candida không phải albicans kháng fluconazole đang là thách thức lớn trong điều trị, đặc biệt vì một số loài vốn có mức đề kháng tự nhiên với azole hoặc có kháng chéo. Tình trạng này làm hạn chế hiệu quả của fluconazole, buộc phải cân nhắc các liệu pháp thay thế.

Các chiến lược điều trị thay thế cho bệnh nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole gồm:

• Axit boric – hiệu quả cao và làm giảm tái phát;
• Nystatin – đặc biệt phù hợp với nhiễm các loài Candida không phải albicans;
• Thuốc đặt âm đạo chứa azole đơn lẻ hoặc phối hợp;
• Itraconazole/ketoconazole đường uống – cần theo dõi độc tính;
• Chất tăng cường diệt nấm tại chỗ như ibuprofen hoặc domiphen bromide;
• Thuốc mới như oteseconazole hoặc ibrexafungerp;
• Liệu pháp kết hợp

Bối cảnh kháng thuốc ngày càng gia tăng khiến việc điều trị bệnh nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole trở nên phức tạp, đòi hỏi tiếp cận điều trị đa dạng và phù hợp hơn. Nghiên cứu này nhằm rà soát và phân tích các lựa chọn điều trị hiệu quả nhất hiện nay cho bệnh nhân nhiễm nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole, đồng thời đề xuất các biện pháp dự phòng nhằm giảm nguy cơ tiến triển đại dịch kháng thuốc chống nấm.

 Kết quả

Tất cả các nghiên cứu được đưa vào đều xác định tình trạng kháng fluconazole (FR) thông qua các phương pháp thử nghiệm trong ống nghiệm, chủ yếu là kiểm tra độ nhạy cảm với thuốc kháng nấm. Chỉ các nghiên cứu dịch tễ học từ thập kỷ qua mới được lựa chọn để phản ánh chính xác tình hình kháng thuốc hiện nay. Dữ liệu cho thấy tỷ lệ kháng fluconazole thay đổi theo vùng địa lý và loài Candida.

C. albicans là loài chiếm ưu thế ở mọi khu vực nghiên cứu, với tỷ lệ dao động từ 32,4% (Trung Quốc) đến 88,2% (Iran). Tỷ lệ kháng thuốc thấp ở Ethiopia và Anh (khoảng 2%) và không ghi nhận tại Iran. Ngược lại, tại Hoa Kỳ, C. albicans biểu hiện kháng đáng kể, từ 23% ở pH 7,0 lên đến 52% ở pH 4,5, cho thấy môi trường pH ảnh hưởng đến kháng thuốc.

C. glabrata là loài phổ biến thứ hai ở nhiều khu vực, với tỷ lệ 43% (Thổ Nhĩ Kỳ), 13,6% (Hy Lạp) và 6,8% (Anh). C. krusei thể hiện mức kháng thuốc rất cao, với 100% ở Thổ Nhĩ Kỳ và Ethiopia. Những kết quả này củng cố tầm quan trọng của việc giám sát địa phương và xây dựng chiến lược điều trị dựa theo loài và mức độ kháng thuốc cụ thể.

Về điều trị, phần lớn các nghiên cứu sử dụng fluconazole làm nhóm so sánh. Sau khi xác định kháng thuốc, các thuốc thay thế được dùng gồm: axit boric, ketoconazole, itraconazole, oteseconazole, voriconazole, nystatin, amphotericin B, flucytosine và ibrexafungerp.

Khi phân tích hiệu quả, oteseconazole là thuốc nổi bật nhất với tỷ lệ thành công chung là 88% và tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng 71%. Axit boric cũng hiệu quả cao (77%), theo sau là voriconazole (73%) và ibrexafungerp (70%). Nystatin có hiệu quả thấp hơn (56%), đặc biệt khi điều trị các loài Candida không phải albicans như C. glabrata và C. krusei.

Một số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ thất bại điều trị đáng kể. Nghiên cứu của Richter SS có tỷ lệ thất bại cao nhất (51,4%), chủ yếu do C. glabrata. Fan S và cộng sự ghi nhận gần một nửa số ca không đáp ứng với nystatin. Những kết quả này cho thấy sự cần thiết của các chiến lược điều trị phối hợp và lựa chọn thuốc dựa trên mô hình kháng thuốc cụ thể từng vùng và từng loài.

Thảo luận

Viêm âm đạo do nấm Candida tái phát kháng fluconazole là một vấn đề ngày càng phổ biến, đặc biệt trong bối cảnh tỷ lệ kháng thuốc đang gia tăng và sự thay đổi về phân bố các loài Candida giữa các vùng địa lý. C. albicans vẫn là tác nhân chính gây bệnh, nhưng sự gia tăng của các loài không phải albicans, đặc biệt là C. glabrata và C. krusei, đã làm phức tạp thêm việc điều trị do đặc tính kháng azole nội tại hoặc mắc phải. Sau khi xác định kháng fluconazole, nhiều phương pháp điều trị thay thế đã được triển khai, bao gồm axit boric, ketoconazole, itraconazole, otesoconazole, voriconazole, nystatin, amphotericin B, flucytosine và ibrexafungerp. Trong số này, otesoconazole và axit boric được xem là có hiệu quả nhất, tiếp theo là voriconazole, ibrexafungerp và nystatin.

Phác đồ fluconazole liều giảm dần đang được nghiên cứu, khởi đầu với liều tiêu chuẩn rồi giảm dần tần suất dùng thuốc. Mục tiêu là duy trì hiệu quả điều trị trong khi giảm nguy cơ kháng thuốc và tác dụng phụ. Thời gian điều trị bệnh nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole có thể kéo dài 6 tháng, thậm chí nhiều năm, đặc biệt ở các trường hợp tái phát thường xuyên. Phác đồ ReCiDiF điều chỉnh liều giảm dần theo đáp ứng lâm sàng, thường kéo dài đến một năm. Những người có đáp ứng dưới mức tối ưu có thể cần điều trị lâu hơn hoặc điều chỉnh phác đồ phù hợp với tần suất tái phát.

Điều trị tại chỗ bằng thuốc chống nấm nhóm azole dạng kem (như clotrimazole, miconazole, terconazole) hoặc axit boric giúp đưa thuốc trực tiếp đến vị trí nhiễm, hạn chế tác dụng phụ toàn thân và cải thiện hiệu quả ở những trường hợp kháng đường uống. Axit boric đặc biệt hữu ích với chủng C. glabrata kháng azole, nhưng chống chỉ định ở phụ nữ mang thai do nguy cơ gây quái thai. Liệu pháp bổ sung như domiphen bromide kết hợp với miconazole đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, cho thấy cải thiện trong điều trị viêm âm hộ - âm đạo do nấm.

Probiotics, đặc biệt là Lactobacillus, có tiềm năng duy trì hệ vi sinh vật âm đạo cân bằng và hỗ trợ phòng ngừa tái phát. Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng hiện tại vẫn chưa đủ mạnh để đưa vào hướng dẫn chính thức. Việc sử dụng kháng sinh toàn thân có liên quan đến rối loạn hệ vi sinh và làm tăng nguy cơ mắc viêm âm hộ - âm đạo do nấm, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát chỉ định và hướng dẫn điều trị hợp lý.

Trong bối cảnh kháng azole ngày càng phổ biến, các tác nhân chống nấm mới đã được phát triển nhằm đáp ứng nhu cầu về liệu pháp hiệu quả, an toàn và ít tương tác thuốc. Otesoconazole cho thấy tỷ lệ chữa khỏi và ngăn ngừa tái phát vượt trội so với fluconazole. Ibrexafungerp cũng đạt hiệu quả cao trong các thử nghiệm lâm sàng. Các thuốc đang nghiên cứu như fosmanogepix, rezafungin và ATI-2307 mở ra cơ hội điều trị mới nhờ cơ chế tác động khác biệt và phổ tác dụng rộng, bao gồm cả chủng kháng azole và echinocandin.

Quản lý bệnh nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole hiệu quả không chỉ phụ thuộc vào lựa chọn thuốc mà còn cần chú trọng đến chẩn đoán chính xác, giáo dục bệnh nhân, và theo dõi đáp ứng điều trị. Hạn chế việc sử dụng thuốc chống nấm không kê đơn và điều trị theo kinh nghiệm không kiểm chứng là yếu tố quan trọng giúp giảm thiểu kháng thuốc trong cộng đồng.

Hạn chế

Nghiên cứu có nhiều hạn chế, bao gồm việc chưa xác định rõ vai trò gây bệnh thực sự của các loài Candida không phải albicans, thiếu dữ liệu về soi tươi, xác nhận chẩn đoán và tuân thủ hướng dẫn. Kháng fluconazole trong ống nghiệm không phản ánh đầy đủ hiệu quả lâm sàng do cơ chế kháng phức tạp của Candida. Ngoài ra, việc giới hạn cơ sở dữ liệu tìm kiếm và tốc độ phát triển nhanh của liệu pháp chống nấm có thể khiến một số thông tin quan trọng bị bỏ sót. 

Kết luận

Việc quản lý viêm âm hộ - âm đạo do nấm, đặc biệt là thể tái phát, vẫn là một thách thức lớn mặc dù đã có các phác đồ điều trị chuẩn như fluconazole và itraconazole. Nhiều bệnh nhân chỉ đạt được cải thiện tạm thời và tiếp tục tái phát, cho thấy các giới hạn của liệu pháp hiện tại và sự cần thiết của các chiến lược duy trì dài hạn.

Tình trạng kháng fluconazole ngày càng gia tăng càng làm phức tạp điều trị và đặt ra nhu cầu cấp bách về các lựa chọn thay thế hiệu quả hơn. Cách tiếp cận điều trị toàn diện cần bao gồm ưu tiên điều trị tại chỗ, cá thể hóa phác đồ điều trị, bảo tồn hệ vi sinh âm đạo và tránh sử dụng thuốc chống nấm toàn thân không cần thiết.

Các thuốc mới như oteseconazole và ibrexafungerp mang lại triển vọng đáng kể trong kiểm soát nấm candida âm hộ - âm đạo kháng fluconazole và đang mở rộng đáng kể lựa chọn cho bác sĩ lâm sàng. Đồng thời, vắc-xin phòng viêm âm hộ âm đạo do nấm đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng có thể mở ra một bước ngoặt trong dự phòng lâu dài.

Tuy nhiên, để đảm bảo hiệu quả bền vững, các tiến bộ này cần được sử dụng có chọn lọc và kết hợp với các biện pháp giáo dục bệnh nhân, giám sát điều trị và nghiên cứu liên tục. Một chiến lược tổng thể như vậy không chỉ giúp cải thiện kết cục điều trị ở phụ nữ mà còn góp phần bảo tồn hiệu lực của thuốc kháng nấm trong bối cảnh kháng thuốc ngày càng gia tăng.

Nguồn:

  Akinosoglou, K., Donders, G., & Nyirjesy, P. (2024). Current treatment strategies for fluconazole-resistant vulvovaginal candidiasis (FRVVC). Pharmaceutics, 16(12), 1555. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16121555