trong-2.jpg

23/07/2012

Thuốc điều trị các bệnh lý tim mạch trong thời kỳ mang thai

DS. Thân Thị Mỹ Linh
Khoa Dược - BV Từ Dũ

1. Cao huyết áp
Các thuốc hạ áp thường được sử dụng trong thai kỳ là methyldopa, nifedipine, labetalol và hydralazine. Tiền sản giật là một rối loạn chuyển hóa hệ thống và điều trị hạ huyết áp không những giúp kiểm soát tăng huyết áp của mẹ mà còn thay đổi cơ bản bệnh lý.

Methyldopa – thuốc được coi là an toàn trong suốt thai kỳ. Mặc dù đi qua nhau thai nhưng chưa có báo cáo tác dụng phụ trên thai nhi, và tác dụng phụ trẻ em sau hơn 7 năm không tìm thấy bằng chứng về bất thường lâu dài trên con của các bà mẹ được điều trị trong thai kỳ.

Metyldopa là chất ức chế thần kinh trung ương và có  thể gây ra chứng buồn ngủ, trầm cảm và hạ huyết áp tư thế. Nó có tác dụng tương tự trên thai nhi, làm giảm biến thiên nhịp tim của thai nhi trên máy đo tim thai. Tuy vậy, methyldopa vẫn là lựa chọn hàng đầu để hạ huyết áp cho phụ nữ bị cao huyết áp đang mong muốn có con và trong thời kỳ mang thai. Do có liên quan tới bệnh trầm cảm nên sau khi sinh methyldopa thường được thay thế bởi một thuốc khác như beta-blocker.

Thuốc chẹn kênh calci (CCB) - một trong những  thuốc phổ biến nhất sử dụng trong thai kỳ là nifedipine, nhưng dữ liệu sử dụng nicardipine, nitredipine và các isradipine cũng đã được báo cáo. Một số nghiên cứu lớn đã chỉ ra rằng sử dụng CCB trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba (giai đoạn thuốc được sử dụng thường xuyên nhất) là thuốc hạ áp có hiệu quả và không có tác dụng phụ đáng kể. Ở Canada, một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu về khả năng gây quái thai cho thấy không có sự gia tăng dị tật thai nhi có tiếp xúc với CCB trong tam cá nguyệt đầu tiên.

Một số trường hợp báo cáo về tác dụng hiệp đồng của  nifedipine và magnesium sulphate (kết hợp phổ biến điều trị tiền sản giật), dẫn đến phản ứng nghiêm trọng hạ huyết áp. Tuy nhiên, thử nghiệm MAGPIE lớn lại không tìm thấy bằng chứng của tác động hiệp đồng như vậy và chỉ ra rằng magnesium slufate dường như không có bất kỳ tác dụng hạ huyết áp nào.

Hydalazine là một thuốc có tác dụng giãn mạch, trong thai kỳ, thường được sử dụng trong  tăng huyết áp cấp tính.
Beta-blocker, nhóm thuốc này bao gồm atenolol, bisoprolol, esmolol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, pindolol,  propranolol, sotalol và timolol. Hai thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong  thai kỳ là labetalol và atenolol với tác dụng là thuốc hạ áp hoặc chống loạn  nhịp, nhưng cũng được sử dụng ít phổ biến hơn trong bệnh đau nửa đầu hoặc hội  chứng Marfan. Labetalol chủ yếu có tác dụng ức chế beta không chọn lọc và hoạt tính ức chế alpha yếu. Tất cả beta-blockers đều qua được nhau thai. Từ những bằng chứng từ trước đến nay, beta-blocker không gây quái thai khi sử dụng trong tam cá nguyệt đầu tiên.

Một số nghiên cứu đã tìm thấy một nguy cơ hạn chế tăng trưởng thai nhi trong tử cung (IUGR), đặc biệt là điều trị kéo dài với liều cao. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã tìm thấy không có sự khác biệt trong tỷ lệ IUGR giữa các nhóm tiếp xúc và không tiếp xúc. Một báo cáo tổng quan Cochrane trên  12 thử nghiệm so sánh thuốc beta-blocker so với giả dược hoặc không điều trị cho những trường tăng huyết áp nhẹ và vừa cho rằng IUGR là xuất hiện nhiều khi sử dụng beta-blockers (RR, 1.36; 95% CI, 1.02-1.82). Tuy nhiên, thử nghiệm Butters  (sử dụng liều lượng cao từ đầu thai kỳ) đã được loại trừ, RR giảm đến 1.30 và kết quả không có ý nghĩa thống kê (95% CI, 0.97-1.74). Một phân tích meta gần  đây về việc sử dụng các thuốc hạ áp khác nhau điều trị cao huyết áp nhẹ đến trung bình trong thời kỳ mang thai cho thấy rằng sự suy giảm áp lực động mạch tỷ lệ thuận với nguy cơ gia tăng IUGR. Các tác giả kết luận rằng hiệu ứng này không chuyên biệt cho thuốc beta-blocker, điều trị với bất kỳ thuốc hạ áp có thể làm giảm tưới máu nhau thai và dẫn đến IUGR. Về mặt lý thuyết, IUGR có thể qua  trung gian cơ chế ức chế thụ thể beta làm giảm lượng đường trong máu. Tuy  nhiên, sự tăng trưởng và phát triển sau khi sinh của trẻ dường như không bị ảnh  hưởng.

Tóm lại, nguy cơ IUGR liên quan tới việc sử dụng của beta-blockers trong thai kỳ là nhỏ, đặc biệt là khi không sử dụng liều cao và sử dụng giới hạn trong tam cá nguyệt thứ ba. Tăng trưởng của thai nhi cần được theo dõi liên tục. Nếu thuốc chẹn beta được sử dụng cho tới khi chuyển dạ, về  mặt lý thuyết sẽ có nguy cơ tăng huyết áp, chậm nhịp tim và hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh do hiệu ứng chẹn beta. Tuy nhiên, trong thực tế những tác dụng phụ này  hiếm gặp.

Chất ức chế men chuyển (ACEI) - nhóm thuốc này bao gồm captopril, lisinopril, enalapril, ramipril và một số khác. ACEI ức chế sự  chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Việc sử dụng ACEI điều trị tăng  huyết áp phổ biến rộng rãi hơn trong những năm gần đây, nhưng dữ liệu về việc sử dụng trong thai kỳ chủ yếu là captopril và enalapril. Tuy nhiên, nhiều khả năng rằng các thuốc khác trong nhóm có tác dụng tương tự trên thai nhi và trẻ sơ sinh.

Dữ liệu công bố gần đây cho thấy sử dụng ACEI  trong tam cá nguyệt đầu tiên có liên quan với tăng nguy cơ dị tật bẩm  sinh nghiêm trọng, đặc biệt trên hệ thống tim mạch hoặc thần kinh trung ương (RR, 2.71; 95% CI, 1.72-4.27). Siêu âm kiểm tra chi tiết cấu trúc của thai nhi, bao gồm cả đánh giá tim mạch nên được thực hiện tại tuần thứ 18-22 của  thai kỳ. Bất kỳ người phụ nữ nào phát hiện có thai trong khi dùng ACEI nên được đổi bằng thuốc hạ huyết áp khác nếu có thể. Sử dụng không chủ định ACEI trong tam cá nguyệt đầu tiên không được xem là điều kiện chấm dứt thai kỳ hoặc thực hiện các chẩn đoán xâm lấn.

Sử dụng thuốc trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba có thể gây hạ huyết áp thai nhi và giảm lưu lượng máu thận (thai nhi), thậm chí dẫn đến suy thận bào thai. Thiểu ối nặng có thể dẫn đến hypoplasia phổi, co rút chân tay và biến dạng sọ và mặt. IUGR và sinh non cũng đã được báo cáo. Những tác dụng phụ kéo dài trên trẻ sơ sinh như tưới máu thận và tốc độ lọc cầu thận kém, có thể gây hạ huyết áp và suy thận nặng đủ để gây tử vong ở trẻ sơ sinh. Trong trường hợp bắt buộc tiếp tục sử dụng ACEI, lượng nước ối và sự phát triển của thai nhi cần được theo dõi cẩn thận. Huyết áp và chức năng thận cần được theo dõi chặt chẽ ở trẻ sơ sinh.

Chất ức chế angiotensin II (ARB)- nhóm thuốc này bao  gồm losartan và valsartan. Đây là những chất đối kháng đặc hiệu thụ thể angiotensin II và có tính chất tương tự như ACEI. Đây là những loại thuốc tương  đối mới và dữ liệu trong thai kỳ vẫn còn ít, nhưng khả năng gây ra các tác dụng phụ giống như ACEI trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba. Do đó các loại thuốc này không được khuyến khích sử dụng trong thai kỳ, trừ khi tất cả các phác đồ điều trị khác không hiệu quả.
Prazosin - đây là một chẹn alpha-adrenoreceptor, được sử dụng điều trị hạ huyết áp trong thai kỳ như một lựa chọn thứ hai, thường kết hợp với một thuốc chẹn beta. Prazosin sử dụng an toàn, nhưng cần có biện pháp phòng ngừa hạ huyết áp quá mức khi sử dụng liều  đầu.

2. Tăng huyết áp khẩn cấp
 Điều trị dứt điểm cao huyết áp không kiểm soát được và tiền sản giật là chấm dứt thai kỳ. Tuy nhiên, huyết áp phải được kiểm soát trong khi chuyển dạ hoặc trước khi gây mê. Các thuốc thường được sử dụng là tiêm tĩnh mạch hydralazine hoặc labetalol, hoặc uống nifedipine.

Khi tiêm tĩnh mạch hydralazine hoặc labetalol, một  nguy cơ đáng kể việc hạ huyết áp nhanh chóng có thể dẫn đến suy giảm tưới máu nhau thai và các bất thường nhịp tim thai nhi. Do đó cần tiêm truyền tĩnh mạch chậm.
Sử dụng nifedipine cũng phải tránh giảm huyết áp quá nhanh. Nên tránh sử dụng nifedipine đường dưới lưỡi, sử dụng đường uống  (thậm chí khởi phát tác dụng chậm) thích hợp hơn.
Magnesium sulphate là thuốc được lựa chọn đầu tay cho phòng ngừa động kinh ở phụ nữ tiền sản giật nặng và phòng ngừa các cơn động kinh tái phát ở phụ nữ bị sản giật. 

3. Phòng ngừa tiền sản giật
Aspirin - từ lâu đã biết rằng tiểu cầu có liên quan tới cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật, một số nghiên cứu nhỏ vào  những năm 1980 cho rằng aspirin có thể ngăn ngừa tiền sản giật ở những người có nguy cơ. Mặc dù một số nghiên cứu lớn được thiết kế tốt không xác nhận tác dụng này, gần đây một phân tích meta các nghiên cứu liên quan đến hơn 30.000 phụ nữ  thấy rằng việc sử dụng aspirin liều thấp có liên quan với giảm 10% trường hợp chẩn đoán tiền sản giật (95% CI, 3-16%) và số trẻ sinh ra trước 34 tuần (2-17%).
Chất chống oxy hóa – tác nhân oxy hóa  được cho là đóng một vai trò quan trọng trong tiền sản giật. Gần đây, một thử  nghiệm lớn ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược kiểm tra hiệu quả của các chất chống oxy hóa vitamin C và E trong việc ngăn ngừa tiền sản giật. Nghiên cứu này  kết luận rằng các vitamin này không liên quan với việc giảm tỷ lệ mắc tiền sản giật.

4. Thuốc điều trị loạn nhịp tim
 Chứng loạn nhịp tim nhẹ và hồi hộp xuất hiện phổ  biến trong thai kỳ, thường không cần phải được điều trị. Chỉ bắt đầu điều trị  khi hiệu quả của tim đóng vai trò bơm máu bị suy yếu. Thuốc điều trị loạn nhịp tim được chia thành các nhóm (1A, 1B, 1C, 2, 3, 4) tùy theo hiệu quả trên dẫn truyền điện thế trong tim và tình trạng loạn nhịp tim.

Nhóm 1A - quinidine, disoyramide, và procainamide. Hai cuối sau được sử dụng tương đối phổ biến trong thai kỳ và không gây quái  thai. Liều cao, quinidine có tác dụng co thắt tử cung và có là nguyên nhân xảy thai, nhưng ở liều điều trị, quinidine tương đối an toàn .

Nhóm 1B – bao gồm  lidocaine, phenytoin và một số thuốc khác. Lidocaine không độc đối với thai  nhi, nhưng độc tính của lidocaine trên mẹ (vd: tăng thân nhiệt) có thể dẫn tới độc tính trên thai nhi. Tác dụng phụ gây quái thai của phenytoin được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 1964.

Nhóm 1C - flecainide đã được sử dụng để điều trị chứng loạn nhịp tim thai nhi, không gây quái thai hoặc độc cho thai nhi trên  nghiên cứu ở người.

Nhóm 2 - chẹn beta, nhóm này đã được đề cập phần trên.

Nhóm 3 - bao gồm amiodarone, bretylium và chẹn beta sotalol. Amiodarone đã được sử dụng cho các trường hợp loạn nhịp cả mẹ và  thai nhi. Mặc dù chứa hàm lượng cao iốt có thể dẫn đến suy giáp hoặc bướu cổ bẩm sinh, tác dụng phụ này dường như là tạm thời. Tuy nhiên, dữ liệu còn hạn chế, amiodarone không nên lựa chọn đầu tay trong thai kỳ cho các trường hợp loạn nhịp tim mẹ hoặc các trường hợp nhịp tim nhanh trên thất (SVT) không biến chứng của thai nhi.

Sotalol đã được sử dụng cho các rối loạn nhịp cả  mẹ và thai nhi. Giống với các thuốc chẹn beta khác, sotalol có tiềm năng gây ra IUGR, cần chỉ định siêu âm theo dõi. Sotalol có hiệu quả trong rung nhĩ của thai nhi nhưng trong SVT tỷ lệ tử vong cao và tỷ lệ cải thiện thấp, do đó, những rủi ro có vẻ lớn hơn lợi ích. Đối với điều trị cho mẹ, những rủi ro và  lợi ích phải được cân nhắc trên cơ sở cá nhân hóa.

Class 4 – thuốc chẹn kênh calci, gồm ditiazem và verapamil. Loại thuốc này đã được đề cập phần trên.

5. Một số thuốc khác
Lợi tiểu thiazide - bao gồm hydrochlorothiazide và bendroflumethazide, tác dụng ức chế sự hấp thụ của natri và clorua ở ống lượn xa và dẫn đến mất kali. Chưa có bằng chứng gây quái thai của LT thiazide. Tác dụng làm giảm thể tích nội mạch và mặc dù có một nguy cơ lý thuyết giảm tưới máu tử cung dẫn đến IUGR, điều này chưa có bằng chứng chứng  minh. Khi sử dụng lâu dài trong thai kỳ (thường là cho phụ nữ bị suy tim và/hoặc phù phổi), nồng độ điện giải của mẹ nên được kiểm tra thường xuyên, siêu âm thường xuyên để giám sát IUGR và thiểu ối. Nếu người mẹ được cho sử dụng thiazide ở giai đoạn cuối của thai kỳ, trẻ sơ sinh cũng có nguy cơ mất cân bằng điện giải (hạ natri máu, hạ calci máu) hoặc hạ đường huyết (do hiệu ứng gây đái tháo đường ở mẹ).

Furosemide là thuốc lợi tiểu quai, tác động biến mất trong 2-4h. Chỉ định trong thời kỳ mang thai là các rối loạn  tim mạch như phù phổi hoặc suy tim, không nên sử dụng cho tiền sản giật vì nó làm giảm đáng kể thể tích máu nội mạch (làm trầm trọng thêm sự suy giảm nội  mạch vốn có trong điều kiện này). Nếu sử dụng lâu dài, giảm thể tích huyết  tương có thể dẫn đến hạn chế tăng trưởng bào thai, mặc dù nó không giảm đáng kể lượng nước ối. Furosemid không gây quái thai.

Spironolactone là một chất đối kháng aldosterone có tác dụng lưu giữ kali. Không gây quái thai, tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng hạn chế, do đó, chống chỉ định tương đối trong thai kỳ.  Spironolactone được biết là có tác dụng kháng androgen và về mặt lý thuyết có thể gây ra tình trạng nữ hóa của bào thai nam, mặc dù điều này chưa được báo cáo.

Amiloride trực tiếp ảnh hưởng tới quá trình vận chuyển trong ống thận và là một thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali. Không  gây quái thai. Tuy nhiên, giống với spironolactone, dữ liệu đang thiếu và thuốc chống chỉ định tương đối trong thai kỳ.

Digoxin
Digoxin được sử dụng kiểm soát suy tim, rung nhĩ, không có tác dụng phụ trên thai nhi ở liều điều trị trong thai kỳ. Digoxin tự do đi qua nhau thai và đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị SVT thai nhi. Nồng độ digoxin phải được theo dõi trong thời gian mang thai, độc tính trên mẹ có thể gây tử vong cho thai nhi, hơn nữa độ thanh lọc thận tăng lên trong thời kỳ mang thai nên liều sử dụng có thể phải tăng lên.

Nitrates
Nhóm này bao gồm glyceryl trinitrate, isosorbide mononitrate và isosorbide dinitrate. Tác dụng giãn mạch vành và giảm co thắt ở bệnh thiếu máu tim cục bộ. Dữ liệu  trong thời kỳ mang thai còn giới hạn, việc sử dụng nitrate sẽ tăng lên khi độ tuổi trung bình của thai phụ tăng lên do tỷ lệ mắc các bệnh tim thiếu máu cục bộ tăng lên. Tuy nhiên, nó khá an toàn, thỉnh thoảng gây hạ huyết áp thoáng qua ở người mẹ nhưng không đủ nghiêm trọng để ảnh hưởng đáng kể đến tưới máu tử cung.

Tài liệu tham khảo   

  1. Asma Khalil, Pat O’Brien. Treatment of cardiovascular diseases, prescribing in pregnancy, 4th edition (2008); page 77-88.
  2.    
  3. Bertis B.little, Cardiovascular drugs during pregnancy, drugs and pregnancy (2006), page 64-87.
  4.