trong-2.jpg

27/09/2017

Thông tin thuốc tháng 08/2017: một số đặc điểm của các chất ức chế men Beta-Lactamase

Sự tạo thành rộng rãi men beta-lactamase như một cơ chế đề kháng chủ yếu của vi khuẩn đã thúc đẩy việc phát triển các chiến lược mới trong lĩnh vực kháng sinh trị liệu. Sự kết hợp một chất ức chế beta-lactamase như acid clavulanic, sulbactam hoặc tazobactam với một kháng sinh beta-lactam cổ điển không chỉ tạo nên tính bền vững đối với men beta-lactamase mà còn mở rộng phổ kháng khuẩn của kháng sinh ban đầu.

Acid clavulanic là một chất ức chế men beta-lactamase tự nhiên được sản xuất từ Streptomyces lên men, trong khi đó sulbactam và tazobactam là các chất bán tổng hợp. Các chất này gắn kết không thuận nghịch tại vị trí xúc tác của men beta-lactamase nhằm ngăn ngừa sự bất hoạt kháng sinh beta-lactam, hoạt tính ức chế mạnh nhất đối với các men beta-lactamase điều hòa bởi plasmid.

Nói chung, các chất ức chế men beta-lactamse ít có tác động kháng khuẩn nội tại, nhưng khi phối hợp với penicillin hoặc cephalosporin, sẽ tạo ra phổ kháng khuẩn rộng hơn với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) thấp hơn. Phổ kháng khuẩn của các kháng sinh phối hợp này tùy thuộc vào hoạt tính nội tại của beta-lactam cũng như đặc tính của chất ức chế. Chẳng hạn như một tỷ lệ đáng kể các chủng E. coli kháng ampicillin điều hòa bởi plasmid đề kháng với các phối hợp beta-lactam/beta-lactamase, mặc dù piperacillin/tazobactam có thể vẫn còn hiệu quả. Một số cephalosporin phổ rộng (ví dụ ceftazidim, ceftriaxon, cefotaxim) có thể gây cảm ứng tiết beta-lactamase mạnh hơn piperacillin, ticarcillin, hoặc cefoperazone, và do đó không được kết hợp với chất ức chế beta-lactamase.

Acid clavulanic:

- Thường được sử dụng dưới dạng muối natri. Clavulanat natri bền trong môi trường acid dịch vị và được hấp thu tốt khi dùng đường uống, sinh khả dụng đạt khoảng 60% ở người lớn khỏe mạnh.

- Sự hấp thu của clavulanat natri không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn, sữa hoặc ranitidin.

- Bài tiết qua nước tiểu chủ yếu bằng cách lọc qua cầu thận. Dược động học của acid clavulanic bị ảnh hưởng trong trường hợp suy thận.

Sulbactam:

- Sự ức chế beta-lactamase của sulbactam phụ thuộc vào nồng độ và thời gian.

- Ngoài ái lực với enzyme beta-lactamase của vi khuẩn, sulbactam còn có ái lực và gắn kết với một số protein gắn penicillin (PBP). Sự gắn kết này có thể là cơ chế của hoạt tính kháng khuẩn nội tại của sulbactam, và cũng có thể góp phần vào tác dụng kháng khuẩn hiệp lực giữa sulbactam và các kháng sinh beta-lactam.

- Sulbactam thường được dùng dưới dạng muối. Sulbactam natri  hấp thu không đáng kể qua đường tiêu hóa và thường được dùng bằng đường tiêm. Sự hấp thu gia tăng bằng cách sử dụng dưới dạng tiền dược. Sultamicilin là tiền dược của sulbactam và ampicillin. Khi dùng đường uống, sultamicilin được hấp thu dễ dàng và nhanh chóng thủy phân để tạo ra nồng độ cao của hai chất gốc (sulbactam và ampicillin) trong tuần hoàn ngoại biên.

- Sulbactam được đào thải chủ yếu bằng cách lọc qua cầu thận và bài tiết qua ống thận, chỉ có một tỷ lệ nhỏ được bài tiết qua mật.

Tazobactam:

- Không có dữ liệu liên quan đến sự hấp thu của tazobactam qua đường uống.

- Tazobactam ít gắn kết với protein huyết tương, do đó một lượng đáng kể tazobactam được đào thải bằng cách lọc qua cầu thận. Ngoài ra, tazobactam còn được bài tiết chủ động ở ống thận gần. Dược động học của tazobactam phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân.

- Khi kết hợp piperacillin với tazobactam, piperacillin ức chế sự thanh thải của tazobactam bằng cách cạnh tranh vận chuyển ở ống thận.

Acid clavulanic, sulbactam và tazobactam có sự khác biệt lớn về dược động học. Tazobactam có tỷ lệ gắn kết với protein thấp nhất và sulbactam có tỷ lệ gắn kết cao nhất. Tazobactam có thời gian bán thải ngắn nhất và độ thanh thải cao nhất. Acid clavulanic có thể tích phân bố biểu kiến ở pha ổn định cao nhất và tazobactam có thể tích phân bố thấp nhất. Tazobactam chủ yếu được bài tiết qua thận và sulbactam hầu như được đào thải hoàn toàn dưới dạng không đổi. Cả sulbactam và tazobactam đều được bài tiết qua ống thận, trong khi acid clavulanic chỉ được bài tiết bằng cách lọc qua cầu thận. Acid clavulanic bị chuyển hóa mạnh ở gan, do đó trong trường hợp bệnh nhân bị suy thận (thường phải tăng khoảng cách liều), có thể bị thiếu hụt acid clavulanic tương đối.

Các dạng phối hợp giữa beta-lactam và chất ức chế beta-lactamase:

Các chất ức chế beta-lactamase thường được phối hợp với kháng sinh beta-lactam nhằm tạo ra tác dụng hiệp đồng. Sự ức chế các men beta-lactamase bởi acid clavulanic, sulbactam hoặc tazobactam đã mở rộng việc sử dụng penicillin vốn rất nhạy cảm với sự bất hoạt của men beta-lactamase. Để kháng sinh có hiệu quả, chất ức chế beta-lactamase phải thâm nhập vào cơ thể tương đương với penicillin được phối hợp, và hiện diện trong cơ thể với thời gian đủ để có hiệu quả ức chế. Do vậy, chất ức chế beta-lactamase cần thâm nhập nhanh, đào thải tương tự hoặc thấp hơn và có thể tích phân bố tương đương với kháng sinh được phối hợp. Các dạng phối hợp được sử dụng bao gồm amoxicillin/acid clavulanic (Augmentine 1,2g*; Auclanityl 625mg*), ticarcillin/acid clavulanic (Viticalat 3,2g*), ampicillin/sulbactam (Unasyn 1,5g*) và piperacilin/tazobactam (Carazotam 4,5g*).

Do mỗi chế phẩm phối hợp betalactam/betalactamase chứa các thành phần theo một tỷ lệ nhất định, điều quan trọng là các thành phần này phải phù hợp với nhau. Mặc dù cho đến nay chưa có nghiên cứu nào so sánh các chất ức chế beta-lactamase, nhưng không nên sử dụng những chất này thay thế lẫn nhau mà tốt hơn là phải phối hợp chất ức chế beta-lactamase với một kháng sinh beta-lactam phù hợp, có những đặc điểm tương tự. 

Chú thích:

(*): những thuốc đang sử dụng tại bệnh viện Từ Dũ 

Tài liệu tham khảo:

  1. A. De la Pena and H. Derendorf. Pharmacokinetic properties of Beta-lactamase inhibitors. International Jounal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol.37, No.2 -1999 (63-75).
  2. Nelson L.S.Lee. Beta-lactam Antibiotic and Beta-lactamase Inhibitor
  3. Combinations.  JAMA, January 24/31 –Vol285, No.4.
  4. Sarah M. Drawz and Robert A. Bonomo. Three Decades of Beta-lactamase Inhibitors. Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2010, p. 160–201.