trang-trong.jpg

28/02/2020

Kiểm soát đau đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan

Ds. Lê Bảo Trang – Khoa Dược

(Lược dịch)

Hình minh họa - nguồn internet

Gan đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa và thải trừ thuốc, chức năng này phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan, khả năng hoạt động của enzyme gan và nồng độ protein gắn trong huyết tương. Chuyển hóa thuốc tại gan xảy ra theo ba cơ chế: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và hydroxyl hóa của hệ cytochrome P450; phản ứng liên hợp; bài tiết và thải trừ mật (1).

Nhiều chỉ số đo lường có thể được sử dụng để điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (ví dụ như eGFR). Tuy nhiên, không có chất chỉ điểm nội sinh đối với độ thanh thải của gan để xác định liều lượng thuốc. Việc sử dụng phân loại Child-Pugh để xếp loại mức nặng của bệnh gan có thể giúp điều chỉnh liều (dựa trên nồng độ bilirubin huyết thanh, albumin huyết thanh, thời gian prothrombin, hội chứng não gan, cổ trướng), ví dụ điểm C tương ứng với mức dộ nặng. Bệnh nhân xơ gan thường có nồng độ protein và albumin huyết thanh thấp, có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc tự do nếu thuốc gắn kết cao với protein (1).

Bệnh nhân mắc bệnh gan ở mức độ nhẹ có thể được điều trị thuốc tương tự như người khỏe mạnh. Khả năng gặp phản ứng có hại tăng lên cùng với tình trạng giảm chức năng gan do sự thay đổi dược lực học và dược động học. Trong trường hợp không chắc chắn về việc giảm chính xác liều thuốc và sự lựa chọn thuốc có nên được thay đổi hay không, việc thay đổi trong kê đơn thuốc nên được cân nhắc ở bệnh nhân có bệnh gan tiến triển (sự xơ hóa bắt cầu trên sinh thiết) hoặc xơ gan, đặc biệt khi kèm theo tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh nhân giãn tĩnh mạch thực quản, cổ trướng, bệnh dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa) hoặc suy thận. Những trường hợp ngoại lệ trong sử dụng thuốc giảm đau bao gồm bệnh nhân đang uống rượu, bệnh nhân có thể tiến triển nhiễm độc tế bào gan nặng từ việc sử dụng đồng thời acetaminophen bất kể mức độ nặng của bệnh gan (2).

Acetaminophen là thuốc giảm đau hiệu quả và an toàn đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn. Một số nghiên cứu đề nghị liều lên đến 4 gam mỗi ngày là an toàn. Tuy nhiên, những khuyến cáo thường quy cho rằng bệnh nhân với bệnh xơ gan hoặc bệnh gan mạn tiến triển nên giới hạn sử dụng acetaminophen 2 gam mỗi ngày. Giới hạn liều acetaminophen 2 gam mỗi ngày cho đa số bệnh nhân và tránh sử dụng đối với bệnh nhân viêm gan do rượu ở giai đoạn nặng hoặc tổn thương gan cấp tính. Ngoài ra, khuyến cáo bệnh nhân uống rượu không nên dùng hơn 2 gam mỗi ngày (2).

Đối với thuốc kê đơn hoặc không kê đơn ở dạng phối hợp, bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan cần cần lưu ý đọc nhãn thuốc cẩn thận trước khi sử dụng thuốc mới để tránh trường hợp quá liều (2).

Thuốc thuộc nhóm kháng viêm NSAIDs liên quan đến việc gia tăng nguy cơ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch, suy giảm chức năng thận và sự tiến triển của báng bụng kháng trị. Do đó, NSAIDs (bao gồm aspirin) nên tránh sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan (2).

Hình minh họa - nguồn internet

Opioids có thể được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan. Fentanyl an toàn đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ. Morphine, oxycodone và hydromorphone nên được giảm liều và kéo dài khoảng cách sử dụng. Tramadol có thể an toàn nhưng kinh nghiệm sử dụng còn hạn chế. Hiệu quả của codeine khó dự đoán, do đó những lựa chọn thay thế khác nên được cân nhắc (2).

Gabapentin, pregabalin và nortriptyline có thể được sử dụng để điều trị đau thần kinh ở bệnh nhân bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan nhưng liều thấp hơn so với những bệnh nhân không bị xơ gan. Nên tránh sử dụng Carbamazepines (2).

Lựa chọn thuốc giảm đau phù hợp trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan cần dựa trên dược động học và tác dụng phụ của thuốc được trình bày trong Bảng dưới đây.

 

Thay đổi về đáp ứng và dược động học

Khuyến nghị

Thuốc giảm đau không thuộc nhóm opioid

Acetaminophen

- Giảm dự trữ glutathione trong mô để ngăn chặn sự hình thành chất chuyển hóa độc tính của acetaminophen ở bệnh nhân xơ gan hoặc suy dinh dưỡng, do đó cần giảm ngưỡng liều của acetaminophen khi sử dụng hằng ngày nhằm đảm bảo an toàn.

- Uống rượu trong thời gian dài làm giảm dự trữ glutathione.

- Thời gian bán thải của acetaminophen có thể kéo dài gấp 2 lần so với người khỏe mạnh.

- Acetaminophen dung nạp tốt đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan, không uống rượu, tổng liều hằng ngày không quá 2g/ngày.

- Nếu sử dụng thuốc trong thời gian ngắn hoặc một lần, có thể cân nhắc tổng liều tối đa của acetaminophen lên đến 4 g/ngày trên bệnh nhân có nguy cơ thấp, không uống rượu và mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan còn bù giai đoạn sớm.

- Cảnh báo bệnh nhân khi sử dụng thuốc giảm đau kết hợp có thành phần acetaminophen (ví dụ oxycodone-acetaminophen) và thuốc không kê đơn (OTC).

- Tránh sử dụng đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan và nghiện rượu, suy dinh dưỡng, không ăn, đang sử dụng nhiều thuốc chuyển hóa tại gan hoặc những thuốc sử dụng đồng thời là thuốc cảm ứng enzyme gan.

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) bao gồm aspirin

- Đã ghi nhận trường hợp tăng nguy cơ chảy máu dạ dày, xuất huyết giãn tĩnh mạch, suy giảm chức nặng thận, tiến triển cổ trướng kháng trị lợi tiểu khi sử dụng NSAIDs trên bệnh nhân xơ gan kèm tăng áp xuất tĩnh mạch cửa.

- NSAIDs có thể làm giảm GRF và suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Hầu hết NSAIDs chuyển hóa qua CYP và gắn kết cao với albumin huyết thanh, do đó làm tăng sinh khả dụng  và độc tính của thuốc trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

Các thuốc NSAIDs (ví dụ diclofenac) có liên quan đến độc tính gan trên người bình thường.

- Nên tránh sử dụng NSAIDs và aspirin trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Nên sử dụng liều thấp acetaminophen thay thế NSAIDs.

Thuốc ức chế chọn lọc COX-2

 

 

 

 

- Chưa đủ dữ liệu để xác định độ an toàn của thuốc ức chế chọn lọc COX-2 trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Tăng biến cố tim mạch khi sử dụng những thuốc thuộc nhóm ức chế chọn lọc COX-2 trên bệnh nhân không bị xơ gan.

- Khuyến cáo không nên sử dụng thuốc chọn lọc COX-2 trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan, trong khi chờ đợi những dữ liệu an toàn.

- Nếu sử dụng, thông tin sản phẩm celecoxib khuyến cáo giảm 50% liều cho xơ gan mức độ B theo phân loại Child-Pugh.

Thuốc giảm đau nhóm opioid

Fentanyl

- Chuyển hóa bởi CYP3A4 thành dạng chất chuyển hóa mất hoạt tính (không độc tính).

- Có thể gây tích lũy thuốc trong trường hợp lặp lại liều hoặc sử dụng đường tiêm truyền liên tục do thuốc gắn kết protein và trong mô.

- Ít phóng thích histamine so với những opiate khác.

- Ít gây rối loạn huyết động hơn so với những opiate khác.

 

- Lựa chọn ưu tiên đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn hoặc xơ gan.

- Lựa chọn có lợi đối với bệnh nhân suy thận và xơ gan.

- Không cần chỉnh liều nếu dùng liều duy nhất.

- Đối với liều lặp lại, giảm liều 25 đến 50% liều.

- Giảm 1/2 liều nếu dùng miếng dán qua da.

Meperidine (pethidine), codeine

- Sinh khả dụng đường uống thay đổi và tăng nguy cơ tích lũy chất chuyển hóa trung gian (codeine) hoặc chất chuyển hóa có độc tính (meperidine).

- Meperidine gắn kết cao với protein huyết tương.

- Không dự đoán được hiệu quả của thuốc giảm đau và tăng nguy cơ độc tính ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Tránh sử dụng meperidine và codeine trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

Morphine

- Sinh khả dụng đường uống trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan tăng lên 100% so với người khỏe mạnh vì thuốc giảm chuyển hóa lần đầu qua gan. Có sự thay đổi về sinh khả dụng trên từng cá thể.

- Chuyển hóa qua gan: liên hợp acid glucuronic (không qua CYP)

- Thời gian bán thải có thể tăng lên gấp 2 lần.

- Tác động phụ khi tích lũy chất chuyển hóa (ví dụ như ức chế hô hấp, dung nạp thuốc giảm đau, độc thần kinh) có thể xảy ra ở bệnh nhân xơ gan và suy thận.

- Giảm liều và tần suất sử dụng khoảng 50% trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Chỉnh liều từ từ để tránh tích lũy thuốc ở dạng hoạt tính.

- Tránh sử dụng trên bệnh nhân xơ gan hoặc suy thận.

Phối hợp opioid chứa naloxone

- Naloxone đường uống (có trong dạng phối hợp để ngăn chặn việc lạm dụng thuốc (ví dụ như nghiền, hít), tác động tại chỗ để ngăn ngừa táo bón) hấp thu toàn thân trên bệnh nhân có tổn thương gan mức độ trung bình hoặc nặng.

- Đảo ngược hiệu quả giảm đau và làm tăng nguy cơ gặp triệu chứng ngưng thuốc.

- Oxycodone-naloxone:

  • Giảm 1/2 đến 2/3 liều bắt đầu đối với bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ.
  • Chống chỉ định trên bệnh nhân gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

- Tránh sử dụng pentazocine-naloxone.

 

Tramadol

- Chuyển hóa qua gan để thành dạng hoạt tính bởi CYP3A4, CYP2D6 và liên hợp với acid glucuronic.

- Không dự đoán được sự khởi phát tác dụng, thay đổi hiệu quả giảm đau và nguy cơ tích lũy trên bệnh nhân xơ gan.

- Có thể tương tác với thuốc chủ vận serotonin, bao gồm thuốc chống trầm cảm.

- Tránh sử dụng trên bệnh nhân xơ gan mất bù.

- Tránh sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ co giật.

- Dựa trên dữ liệu thử nghiệm còn hạn chế, liều 25 mg mỗi 8 giờ có thể được cân nhắc để điều trị đau đối với bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan còn bù.

Thuốc hỗ trợ giảm đau thần kinh

Carbamazepime

- Carbamazepine là chất cảm ứng enzyme gan và có liên quan đến độc tính trên gan,phản ứng dị ứng nguy hiểm đối với những cá thể có nguy cơ di truyền.

- Nên tránh sử dụng carbamazepin vì có những lựa chọn an toàn hơn đối với điều trị đau thần kinh trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tiến triển hoặc xơ gan.

 

Miếng dán tại chỗ Lidocain

- Hấp thu toàn thân thấp (3 đến 5%) trên da còn nguyên vẹn.

- Lựa chọn ưu tiên đối với việc giảm đau tại chỗ trên vùng da nguyên vẹn ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn hoặc xơ gan.

- Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.          Dylan G. Harris, Management of pain in advanced disease, British Medical Bulletin, Volume 110, Issue 1, June 2014, Pages 117–128, https://doi.org/10.1093/bmb/ldu010

2. https://www.uptodate.com/contents/management-of-pain-in-patients-with-advanced-chronic-liver-disease-or-cirrhosis