24/05/2022

Vai trò của kháng sinh uống trong điều trị nhiễm trùng huyết

ThS.DS.Nguyễn Hoàng Linh Đan

Lược dịch

Nhiễm trùng huyết là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, với khoảng 30 triệu trường hợp nhiễm trùng huyết mỗi năm dẫn đến 6 triệu ca tử vong. Kháng sinh đường tĩnh mạch được xem là lựa chọn điều trị đầu tay với sinh khả dụng cao và khả năng đạt nồng độ đỉnh trong máu tức thời. Nguyên tắc điều trị này cực kỳ quan trọng đối với những tình trạng cấp tính, ví dụ như những người bệnh sốc nhiễm trùng, nhằm đảm bảo tính mạng người bệnh.

Tuy nhiên, việc đặt đường truyền tĩnh mạch kéo dài cũng liên quan đến các tai biến như nhiễm trùng, huyết khối tĩnh mạch,v.v. Do đó, kháng sinh đường uống trên những người bệnh có tình trạng lâm sàng ổn định có thể mang lại nhiều lợi ích hơn vì người bệnh có thể vận động sớm hơn, giảm nguy cơ nhiễm trùng từ các đường truyền tĩnh mạch, tăng sự thoải mái cho người bệnh và giảm chi phí chăm sóc y tế. Sử dụng kháng sinh đường uống cần được đánh giá cẩn thận trên từng trường hợp bệnh, dựa trên vi khuẩn gây bệnh, dược động học, yếu tố người bệnh (tiền sử dị ứng thuốc, khả năng dung nạp thuốc), tình trạng lâm sàng và các bằng chứng khoa học. Một số phương pháp chuyển đổi được tóm tắt trong bảng sau:

Bảng 1. Các phương pháp chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống.

Phương pháp	Mô tả
Điều trị tiếp nối (Sequential therapy)	Chuyển từ kháng sinh đường tiêm sang kháng sinh đường uống cùng hoạt chất. Ví dụ: Azithromycin 500mg đường tĩnh mạch mỗi ngày è Azithromycin 500mg viên uống mỗi ngày.
Điều trị chuyển đổi kháng sinh tiêm uống (Switch therapy)	chuyển đổi kháng sinh tiêm uống: chuyển đổi từ kháng sinh đường tiêm sang kháng sinh đường uống, nhưng kháng sinh đường uống có thể là hoạt chất khác, có cùng hoạt lực và phổ tác dụng Ví dụ: Ceftriaxone 1g đường tĩnh mạch mỗi ngày è Cefixim 200mg viên uống x 2 lần/ngày.
Điều trị xuống thang (Scale down therapy)	Chuyển đổi từ kháng sinh đường tiêm sang kháng sinh đường uống khác có thể cùng loại, cùng nhóm hoặc khác nhóm với kháng sinh đường tiêm. Tuy nhiên, tần suất, liều dùng và phổ tác dụng có thể không hoàn toàn tương tự như kháng sinh đường tiêm. Ví dụ: Vancomycin đường tĩnh mạch 1,5g mỗi 12 giờ è Linezolid 600mg viên uống mỗi ngày.

Nhiều kháng sinh đường uống có sinh khả dụng gần như tương đương hoặc tương đương với đường dùng tĩnh mạch. Tuy nhiên, vẫn có nhiều yếu tố cần được cân nhắc trước khi chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống. 

Nguồn nhiễm trùng

Đối với tất cả những người bệnh đang được điều trị nhiễm trùng, việc kiểm soát nguồn nhiễm trùng là quan trọng nhất thông qua các thủ thuật can thiệp như cắt lọc. Nếu không, việc sử dụng kháng sinh dù là đường tiêm hay đường uống đều không có hiệu quả. Trước khi chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống, cần đánh giá xem nguồn nhiễm trùng đã được kiểm soát chưa và có thể cấy máu lặp lại để đảm bảo kết quả vẫn âm tính. Nên theo dõi tình trạng lâm sàng bằng nhiều phương pháp (bạch cầu, kết quả vi sinh, sinh hiệu, v.v.).

Độ nhạy của vi khuẩn

Cần xem xét kĩ kết quả kháng sinh đồ nhằm đảm bảo vi khuẩn vẫn nhạy với kháng sinh đường uống được khuyến cáo. Ví dụ, nhiều vi khuẩn Gram âm nhạy tự nhiên với kháng sinh beta-lactam, nhưng qua thời gian đã có sự gia tăng tiết men extended spectrum beta-lactamase (ESBL) dẫn đến rất ít lựa chọn điều trị và việc chuyển đổi sang kháng sinh đường uống không khả thi.

Dược động học

Kết quả một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu cho thấy kháng sinh đường uống với sinh khả dụng cao (> 95%) có hiệu quả trong điều trị người bệnh nhiễm trùng huyết tại bệnh viện. Kháng sinh đường uống lý tưởng phải có sinh khả dụng cao nhằm đảm bảo đạt đủ nồng độ thuốc trong máu. Các kháng sinh đường uống có sinh khả dụng < 100% cần được sử dụng liều cao hơn khi điều trị nhiễm khuẩn huyết. Khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa của thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các thuốc được dùng đồng thời qua đường uống. Do đó cần cân nhắc kĩ những tương tác này khi khuyến cáo chuyển đổi kháng sinh. Sau đây tóm tắt sinh khả dụng của một số kháng sinh:

Bảng 2. Phổ kháng khuẩn của các kháng sinh đường uống và sinh khả dụng (%)

Loại vi khuẩn	Kháng sinh	Sinh khả dụng
MRSA	Linezolid Trimethoprim/sulfamethoxazole Clindamycin Doxycyclin	100% 90% - 100% 90% 95%
MSSA	Cephalexin Dicloxacillin	90% 50-75%
Enterococcus	Linezolid Ampicillin Nitrofurantoin Amoxicillin/clavulanic acid	100% 50% 80% 85%
Streptococcus (GAS/GBS)	Penicillin VK (Phenoxymethylpenicillin) Amoxicillin Cephalexin Levofloxacin Clindamycin Linezolid	50%   85% 90% 99% 90% 100%
S Pneumoniae	Amoxicillin Doxycyclin Azithromycin Levofloxacin	85% 95% 30-50% 99%
Enterobacteriaceae	Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Amoxicillin/clavulanic acid Amoxicillin Cefixime Cefuroxime Cephalexin Trimethoprim/sulfamethoxazole	70% 99% 90% 85% 85% 40-50% 70% 90% 90-100%
Pseudomonas	Ciprofloxacin Levofloxacin Delafloxacin	70% 99% 60%

Nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram dương

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng huyết ở Bắc Mỹ. Năm 2011, IDSA (Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ) khuyến cáo rằng kháng sinh đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn huyết không phức tạp (những trường hợp nhiễm khuẩn huyết không kèm theo viêm nội tâm mạc, kết quả vi sinh âm tính trong vòng 2-4 ngày, không có bằng chứng cho thấy ổ nhiễm khuẩn đã lây lan) bao gồm vancomycin đường tĩnh mạch hoặc daptomycin đường tĩnh mạch điều trị ít nhất 2 tuần. Những nhiễm khuẩn huyết phức tạp được khuyến cáo điều trị trong vòng 4 – 6 tuần với cùng loại kháng sinh trên. Khuyến cáo của IDSA không nhắc đến việc sử dụng kháng sinh đường uống, tuy nhiên các kết quả nghiên cứu gần đây đã cho thấy lợi ích của việc chuyển đổi sang kháng sinh đường uống trong điều trị nhiễm khuẩn huyết không phức tạp.

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu thực hiện bởi Jorgensen và các cộng sự đánh giá 492 người bệnh có chẩn đoán nhiễm trùng huyết chia làm 2 nhóm người bệnh: nhóm sử dụng kháng sinh đường uống và nhóm sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong cơ sở điều trị ngoại trú. Mục tiêu nghiên cứu chính là thất bại điều trị trong vòng 90 ngày (tái nhiễm khuẩn huyết bởi vi khuẩn MRSA, nhiễm trùng mô sâu bởi vi khuẩn MRSA, tử vong). Người bệnh cần có kết quả cấy máu âm tính trước khi được chuyển sang cơ sở điều trị ngoại trú. Kháng sinh đường uống được sử dụng nhiều nhất bao gồm linezolid (50%), trimethoprim/sulfamethoxazole (34%) và clindamycin (15,7%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm người bệnh sử dụng kháng sinh đường uống so với nhóm sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch (hazard ratio [HR] 0,379, 95% CI, 0,131-1,101) và người bệnh được điều trị sử dụng kháng sinh đường uống có tỷ lệ tái nhập viện trong vòng 90 ngày thấp hơn (HR 0,603, 95% CI, 0,388-0,937).

Wilekens và các cộng sự thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu so sánh nhóm 135 người bệnh có chỉ định nhiễm khuẩn huyếtt không phức tạp chuyển sang kháng sinh uống linezolid ở ngày thứ 3 đến ngày thứ 9 so với nhóm sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch. Họ không thấy có sự khác biệt trong tỷ lệ tái nhiễm trong vòng 90 ngày giữa 2 nhóm và cũng không có sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày. Ngoài ra, trung vị số ngày nằm viện của nhóm chuyển sang kháng sinh uống linezolid thấp hơn đáng kể so với nhóm sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch (8 so với 19 ngày, p<0,01).

Những bằng chứng này ủng hộ tính an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi kháng sinh đường tiêm sang đường uống để hoàn thành liệu trình điều trị khuyến cáo trên những người bệnh nhiễm khuẩn huyết MRSA không phức tạp. Linezolid và trimethoprim/sulfamethoxazole uống có dược động học phù hợp để chuyển đổi (100% sinh khả dụng), và gần 2.005 phân tích khác nhau cho thấy linezolid và vancomycin có hiệu quả tương đương trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do S.aureus. Các kháng sinh có phổ kháng khuẩn trên MRSA khác bao gồm doxycylin và clindamycin lại có ít bằng chứng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết. Khuyến cáo của IDSA năm 2011 cho rằng không nên sử dụng các kháng sinh này trong việc điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA.

Enterococcus

Enterococcus cũng là một trong những vi khuẩn Gram dương gây nhiễm trùng huyết, đặc biệt là E.faecalis và E.faecium. Hiện nay vẫn chưa có đủ bằng chứng ủng hộ việc sử dụng các kháng sinh đường uống trong điều trị nhiễm trùng huyết do họ vi khuẩn này. Kháng sinh điều trị đầu tay là ampicillin truyền tĩnh mạch và đây là kháng sinh có sinh khả dụng thấp (50%) và chưa được nghiên cứu để áp dụng điều trị bằng kháng sinh đương uống. Các kháng sinh uống có tác dụng tốt trên Enterococcus bao gồm amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid, nitrofurantoin lại không thể đạt nồng độ đủ cao để điều trị nhiễm trùng huyết. Mặt khác, đối với nhiễm trùng huyết bởi Enterococcus đa kháng (ví dụ: Enterococcus kháng với vancomycin), một số lựa chọn điều trị bao gồm linezolid, daptomycin, tigecyclin. Trong một phân tích tổng hợp từ 10 nghiên cứu hồi cứu so sánh hiệu quả linezolid đường tĩnh mạch và daptomycin trong điều trị nhiễm trùng huyết bởi vi khuẩn gram dương đề kháng với vancomycin, nhóm người bệnh điều trị với daptomycin có tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị bằng linezolid. Do đó, linezolid, với sinh khả dụng 100%, có thể là một lựa chọn kháng sinh đường uống phù hợp trong trường hợp này dù rằng vẫn cần nhiều bằng chứng nghiên cứu hơn.

Streptococcus

Đây là họ vi khuẩn Gram dương cuối cùng thường được phân lập trong nhiễm trùng huyết, bao gồm S.pneumonia, Streptococcus nhóm A và Streptococcus nhóm B. Nhóm fluoroquinolone là lựa chọn kháng sinh uống đầu tay vì có sinh khả dụng cao, tuy nhiên nhóm kháng sinh này lại có một số tác dụng phụ đáng lo lắng như có thể ảnh hưởng đến gân, gây viêm gân, gây phình và bóc tách động mạch chủ. Kháng sinh nhóm beta-lactam cũng là một lựa chọn tốt trong điều trị Streptococcus. Kháng sinh nhóm beta-lactam có sinh khả dụng không cao (50-85%), nhưng một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm đã cho thấy việc xuống thang kháng sinh với beta-lactam đường uống cho hiệu quả không thua kém fluoroquinolone đường uống trong điều trị nhiễm trùng huyết không phức tạp do Streptococcus. Linezolid cũng có thể là một lựa chọn kháng sinh uống được cân nhắc trên nhóm người bệnh này.  

Nhiễm khuẩn huyết vi khuẩn Gram âm

Enterobacteriaceae

Có hơn 100 chủng vi khuẩn họ Enterobacteriaceae, nhưng vi khuẩn gây bệnh nhiều nhất bao gồm Escherichia coli, Enterobacter sp., Klebsiella sp., Proteus mirabillis và Serratia marcescens. Những vi khuẩn Gram âm ít có khả năng gây các biến chứng nghiêm trọng như vi khuẩn Gram dương, ví dụ như viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, vì chúng có khả năng kết dính với bề mặt van tim kém hơn. Thông thường, điều trị nhiễm khuẩn huyết gây ra bởi vi khuẩn Gram âm có thời gian điều trị khoảng 7 – 14 ngày, và các bằng chứng mới ủng hộ rằng 7 ngày là khoảng thời gian điều trị tối ưu. Chưa có khuyến cáo cụ thể về đường dùng thuốc tối ưu, tuy nhiên nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy kháng sinh đường uống cho hiệu quả không kém hơn so với kháng sinh đường tĩnh mạch.

Rieger và các cộng sự nghiên cứu 241 người bệnh nhiễm khuẩn huyết từ nhiễm khuẩn từ đường tiết niệu bởi vi khuẩn Enterobacteriaceae và được điều trị bằng kháng sinh đường tĩnh mạch hoặc bằng kháng sinh đường uống (chuyển đổi sang kháng sinh đường uống hoặc điều trị hoàn toàn bằng kháng sinh đường uống). Không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thất bại điều trị và nhóm người bệnh điều trị bằng kháng sinh đường uống có trung vị số ngày nằm viện thấp hơn. Những bằng chứng gần đây ủng hộ việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống trên người bệnh nhiễm trùng huyết bởi vi khuẩn Gram âm chỉ giới hạn ở nhiễm khuẩn huyết từ nhiễm trùng đường tiết niệu.

Nghiên cứu đoàn hệ thực hiện bởi Tamma và các cộng sự đánh giá tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày trên 1478 người bệnh nhiễm khuẩn huyết bởi vi khuẩn Enterobacteriaceae khởi phát từ những nguồn nhiễm trùng khác nhau bao gồm ổ bụng, phổi, đường đặt catheter. Người bệnh được điều trị hoàn toàn bằng kháng sinh đường tĩnh mạch hoặc chuyển đổi sang kháng sinh đường uống trong vòng 5 ngày sau khi được điều trị bằng kháng sinh đường tĩnh mạch và đã kiểm soát được nguồn nhiễm trùng. Nghiên cứu này cũng không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong tỷ lệ nhiễm trùng huyết tái phát trong vòng 30 ngày, người bệnh được chuyển đổi sang kháng sinh đường uống được xuất viện sớm hơn trung bình 2 ngày so với nhóm người bệnh điều trị hoàn toàn bằng kháng sinh đường tĩnh mạch.

Pseudomonas aeruginosa

P.aeruginosa là một vi khuẩn cơ hội thường được tìm thấy ở những nhiễm trùng bệnh viện. Không có nhiều lựa chọn kháng sinh đường uống để điều trị vi khuẩn này. Nhóm fluoroquinolone có tác dụng, tuy nhiên chủng vi khuẩn này có thể phát triển nhiều cơ chế đề kháng. Điều trị không đúng các nhiễm khuẩn gây ra bởi P.aeruginosa liên quan đến tỷ lệ tử vong cao. Cho đến nay vẫn chưa có số liệu nào ủng hộ kháng sinh đường uống trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do P.aeruginosa, cần điều trị hoàn toàn bằng kháng sinh đường tĩnh mạch.

Tài liệu tham khảo

1.Floris L. The Role of Oral Antibiotics in Bacterial Bloodstream Infections. USPharmacist [Internet]. 2021; 46(4). Available from: https://www.uspharmacist.com/article/the-role-of-oral-antibiotics-in-bacterial-bloodstream-infections-1. (Tham khảo ngày 16/5/2022)