25/09/2012

Progesteron và phòng ngừa sinh non

Khuyến cáo về  việc sử dụng bổ sung Progesteron trong thực hành lâm sàng
Với các báo cáo hỗ trợ của ACOG, FDA gần đây đã phê duyệt vào ngày 03 tháng 2 năm 2011, chứng minh không có sự thay thế khác, sử dụng bổ sung Progesteron để giảm nguy cơ sinh non tái phát ở những phụ nữ có nguy cơ cao không là vấn đề còn nghiên cứu. Các khuyến cáo  sử dụng bổ sung Progesteron ngừa sinh non được tóm tắt ở bảng dưới đây.

                                                                                                                                                                                               

Chỉ định	Chỉ định bổ sung Progesteron?	Dạng bào chế, liều và đường dùng Progesteron	FDA phê duyệt?	Tài liệu tham khảo
Có tiền căn sinh non tự phát	có	17α-hydroxyprogesteron    caproat - 250mg tiêm bắp mỗi tuần suốt từ tuần thai 16-20 đến 36	có	2
Cổ tử cung ngắn (≤ 15 mm trước 24 tuần thai)	có	Thuốc đạn Progesteron 90-200mg, đặt âm đạo mỗi tối từ lúc chẩn đoán đến 36 tuần thai	không	4,6
Đa thai (hai hoặc ba)	không	-	không	11-16
Vỡ ối sớm	không	-	không	8
Test fibronection thai nhi dương tính	không	-	không	-
Khâu cổ tử cung	không	-	không	9
Chưa sinh sau một giai đoạn chuyền dạ sớm	chưa rõ ràng	-	không	7,10

Mặc dù các phân tích thứ phát của thử  nghiệm lâm sàng đưa ra giả thuyết rằng,17α -Hydroxyprogesteron phần lớn cho lợi  ích trên những thai phụ có tiền căn sinh non tự phát trước 34 tuần,⁽¹⁸⁾ cho nên rất hợp lý  khi dùng 17α -Hydroxyprogesteron cho tất cả thai phụ có tiền căn sinh non tự phát. Nếu sử dụng, nên bắt đầu bổ sung Progesteron giữa tuần thai 16- 20, mặc dù các bệnh nhân tham gia trong những thử nghiệm có tuổi thai trung bình là 26,9 tuần,^(1,2,19) và phải tiếp tục điều trị đến 36 tuần.⁽²⁰⁾Thực vậy, ngừng trị liệu sớm làm tăng nguy cơ tái phát sinh non.⁽²⁰⁾Đáng lưu ý các thai phụ có tiền căn đa thai sinh non có nguy cơ sinh non tái phát, thậm chí nếu đơn thai ở lần sau⁽²¹⁾ được xem xét là các  "ứng cử viên" để bổ sung Progesteron.
ACOG khuyến cáo bổ sung Progesteron giới hạn trên đơn thai và có tiền căn sinh non tự phát. ⁽¹⁷⁾ ACOG cho rằng  có những trường hợp khác nên được cân nhắc bổ sung Progesteron (theo bảng trên). Chỉ định thứ phát chủ yếu cho trường hợp cổ tử cung ngắn^(4,6). Thai phụ có cổ tử cung ngắn (≤1.5 cm) khi siêu âm ngã âm đạo ở ba tháng giữa thai kỳ nên được cân nhắc bổ sung Progesteron. Do cả 2 thử nghiệm lâm sàng^(4,5) đều dùng Progesteron đặt âm đạo, nên  đường đặt âm đạo khuyến cáo được dùng.
  Dù bổ sung Progesteron  cho hiệu quả trong ngăn ngừa sinh non ở một số thai phụ nguy cơ cao, không nên  coi bổ sung Progesteron như là "thần dược" cho mọi ngăn ngừa sinh  non. Bổ sung Progesteron chỉ ngăn ngừa được 1/3 số sinh non tái phát,^(1,2) và hiệu quả lâu dài của bổ sung Progesteron chưa rõ ràng.

Chọn dạng bào chế Progesteron và đường dùng thích hợp
Dạng bào chế Progesteron tối ưu, đường dùng và liều dùng cho ngăn ngừa sinh non vẫn chưa được xác định^(17,22). Đã có bằng chứng từ những nghiên cứu in vitro và động vật về loại Progestin, dạng, liều và đường dùng có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả. Không phải tất  cả Progesteron đều như nhau. Có 2 loại Progesteron chính được miêu tả dưới đây: 

• Progestin tổng  hợp: gồm các chất như Medroxyprogesteron acetat và Norethindron acetat. Điển hình cho loại này là Progesteron tiêm và có thể có hoạt động androgen đáng kể.
 
• Progesteron  tự nhiên: gồm các chất như Progesteron bột, viên nang, gel và Progesteron tiêm trong dầu. Có thể đặt âm đạo, uống hoặc tiêm. Ưu điểm của Progesteron đặt âm đạo là khả dụng sinh học trên tử cung cao vì tác dụng lên tử cung trước khi qua  chuyển hóa lần đầu ở gan. Mặc dù có thể kích ứng âm đạo gây khó chịu, nhưng tác dụng phụ toàn thân ít hơn. Do Progesteron đặt âm đạo có thời gian bán thải khoảng 13 giờ, nên được đặt mỗi ngày. Liều từ 90 mg đến 400 mg được khuyến cáo. Chế phẩm vi hạt (micronized) dạng uống của Progesteron thiên nhiên vẫn còn tồn tại, dù liều hàng ngày của dạng này từ 900 đến 1600mg. Tác dụng không mong muốn bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi và đau đầu. Nghiên cứu duy nhất về hiệu quả của Progesteron vi hạt đường uống (400 mg mỗi ngày) trên tỉ lệ tái phát sinh non không đủ mạnh để phát hiện bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào với tổng số 33 ngiên cứu.⁽²³⁾ 17α- Hydroxyprogesteron captoat là Progesteron tự nhiên, không có hoạt tính androgen, được sản xuất bởi cả hoàng thể và nhau thai. 17α-Hydroxyprogesteron captoat ngoại sinh dùng đường tiêm bắp. Liều dao động từ 25mg mỗi 5 ngày đến 1000mg mỗi tuần, bắt đầu từ tuần thai thứ 16. Vì thời gian  bán thải của 17α-Hydroxyprogesteron captoat   khoảng 7 ngày,(24) nên lặp lại liều mỗi tuần. Nổng độ  17α-Hydroxyprogesteron captoat ngoại sinh và chất chuyển hóa qua nhau thai đáng kể.⁽²⁵⁾

Tính an toàn của sử dụng Progesteron trong thai kỳ
Tính an toàn của 17α-Hydroxyprogesteron  captoat trong thai kỳ đã được xác nhận bởi nhiều nghiên cứu dịch tể học^(26-28)  và các thử nghiệm lâm sàng.^(1-3) Quan điểm này đã được xác nhận lần nữa bằng phê duyệt gần đây của FDA về sử dụng 17α-Hydroxyprogesteron captoat trong thai kỳ. Một vài nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết về nguy cơ sẩy thai và chết  phôi thai có thể tăng lên ở ngững thai phụ được can thiệp progestin,^(2,8,11,13) nhưng không có bất kỳ khác biệt nào trong những nghiên cứu này có ý nghĩa thống  kê. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều có thể khẳng định đều này,⁽¹⁴⁾ và chưa có giả thuyết khác nào về progestin có thể bảo vệ tránh sẩy thai hay chết phôi thai.^(15,29) Dù không ai nghĩ vấn đề này nên được phê duyệt hoặc thi hành, Ban cố vấn FDA đề nghị vấn đề này nên được nghiên cứu sâu hơn nữa.⁽³⁰⁾ Mối quan tâm duy nhất vẫn còn là khả năng tăng nguy cơ tật lỗ tiểu lệch dưới ở  bé trai của những thai phụ được can thiệp progestin.^(31,32)

Kết luận

Sinh non là 1 trong 8 vấn đề của sản khoa, vẫn còn lả nguyên nhân chủ yếu gây tử vong chu sinh và các bệnh tật khác.  Chiến lược phòng ngưa sinh non phần lớn cho đến nay không thành công. Ngày 3/02/2011, FDA đã phê duyệt việc bổ sung Progesteron để phòng ngừa sinh non tái phát. Mặc dù vẫn còn vấn đề về dạng dùng, liều dùng và đường dùng, phê duyệt  này cùng với các báo cáo hỗ trợ từ ACOG và không có sự lựa chọn thay thế khác, có nghĩa là việc bổ sung Progesteron nhằm giảm sinh non tái phát ở những thai phụ có tiền căn sinh non trước đó, không thể coi là một vấn đề còn nghiên cứu. Các bệnh nhân thích hợp nên được tư vấn về  tiềm năng lợi ích của việc bổ sung Progesteron từ 16-20 tuần kéo dài đến 36 tuần  thai nhằm phòng ngừa sinh non ở bất kỳ lần  mang thai tiếp sau.  Có bằng chứng cho rằng, phụ nữ có cổ tử cung ngắn (≤1.5 cm) khi siêu âm qua ngã âm đạo có thể cũng lợi ích, mặc dù chỉ định này vẫn chưa được FDA phê duyệt. Không có ích lợi cho đa  thai. Ngay cả các "ứng cử viên " lý tưởng, bổ sung Progesteron đã được chứng minh chỉ ngăn ngừa sinh non tái phát 1/3 trong số các đối tượng.

Nguồn:

Errol R. Norwitz,  Aaron B. Caughey. Progesterone Supplementation and the Prevention of Preterm Birth. Reviews in  obstetrics & gynecology. Vol. 4, №. 2.  2011  

Tài liệu tham khảo:

1. Da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at in-creased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003;188: 419-424.

2. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al; National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal  Medicine Units Network. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alphahydroxyprogesterone caproate. N  Engl J Med.2003;348:2379-2385.

3. O’Brien JM, Adair CD, Lewis DF, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary  results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:687-696.

4. Fonseca EB, Celik E, Parra M, et al; Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med. 2007;357:462-469.

5. DeFranco EA, O’Brien JM, Adair CD, et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:697-705.

6. Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, et al; for the PREGNANT Trial. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in  women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38:18-31.

7. Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, et al. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of  17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:453.e1-e4; discussion 421.

8. Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, et al. Women with preterm premature rupture of the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204:54.e1-e5.

9. Keeler SM, Kiefer D, Rochon M, et al. A randomized trial of cerclage vs. 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for  treatment of short cervix. J Perinat Med. 2009;37:473-479.

10. Borna S, Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008;48:58-63

11. Rouse DJ, Caritis SN, Peaceman AM, et al;  National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A trial of 17 alpha-hydroxyproges- terone caproate to prevent prematurity in  twins. N Engl J Med. 2007;357:454-461.

12. Durnwald CP, Momirova V, Rouse DJ, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Feta Medicine Units Network. Second trimester cervical length and risk of preterm birth in women with twin gestations treated with 17hydroxyprogesterone caproate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23:1360-1364.

13. Norman JE, Mackenzie F, Owen P, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta- analysis. Lancet. 2009;373:2034-2040.

14. Combs CA, Garite T, Maurel K, et al; Obstetrix Collaborative Research Network. 17-hydroxyprogesterone caproate for twin pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:221.e1-e8.

15. Caritis SN, Rouse DJ, Peaceman AM, et al;  Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Prevention of preterm birth in  triplets using 17alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2009;113:285-292.

16. Combs CA, Garite T, Maurel K, et al; Obstetrix Collaborative Research Network. Failure of 17-hydroxyprogesterone to reduce neonatal morbidity or prolong triplet pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial.  Am J Obstet Gynecol. 2010;203:248.e1-e9.

17. Society for Maternal Fetal Medicine Publications Committee. ACOG Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no. 291, November2003).Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol. 2008;112:963-965.

18. Spong CY, Meis PJ, Thom EA, et al; National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal  Medicine Units Network. Progesterone for prevention of recurrent preterm birth: impact of gestational age at previous delivery. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:1127-1131.

19. How HY, Barton JR, Istwan NB, et al.  Prophylaxis with 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate for prevention of  recurrent preterm delivery: does gestational age at initiation of treatment  matter? Am J Obstet Gynecol. 2007;197:260.e1-e4.

20. Rebarber A, Ferrara LA, Hanley ML, et al. Increased recurrence of preterm delivery with early cessation of  17-alpha-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:224.e1-e4.

21. Menard MK, Newman RB, Keenan A, Ebeling M. Prognostic significance of prior preterm twin delivery on subsequent singleton pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:1429-1432.

22. Silver RM, Cunningham FG. Deux ex Makena? Obstet Gynecol. 2011;117:1263-1265.

23. Glover MM, McKenna DS, Downing CM, et al. A randomized trial of micronized progesterone for the prevention of recurrent  preterm birth. Am J Perinatol. 2011;28:377-381.

24. Caritis SN, Sharma S, Venkataramanan R, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human  Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Pharmacokinetics of  17-hydroxyprogesterone caproate in multifetal gestation. Am J Obstet Gynecol. 2011;205:40.e1-e8.

25. Hemauer SJ, Yan R, Patrikeeva SL, et al. Transplacental transfer and metabolism of 17- alpha-hydroxyprogsterone caproate. Am J Obstet Gynecol.2008; 199:169.e1-e5.

26. Schardein JL. Congenital abnormalities and hormones during pregnancy: a clinical review. Teratology. 1980;22:251-270.

27. Resseguie LJ, Hick JF, Bruen JA, et al. Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestins,  Olmsted County, Minnesota, 1936-1974. Fertil Steril. 1985;43: 514-519.

28. Raman-Wilms L, Tseng AL, Wighardt S, et al. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol.1995;85:141-149.

29. Berghella V, Figueroa D, Szychowski JM, et al.17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with  prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2010;202: 351.e1-e6.

30. US Food and Drug Administration, Center  for Drug Evaluation and Research. Summary minutes of the Advisory Committee for Reproductive Health Drugs, August 29, 2006. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/minutes/2006-4227M1.pdf.Accessed June 30, 2011.

31. Silver RI, Rodriguez R, Chang TS, Gearhart JP. In vitro fertilization is associated with an increased risk of  hypospadias. J Urol. 1999;161:1954-1957.

32. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, et al. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159:957-962.