19/04/2011
Kê đơn thuốc
Giới thiệu
Độ thanh thải của nhiều thuốc và các chất chuyển hóa phụ thuộc vào chức năng thận. Độ thanh thải của thận đóng vai trò quan trọng đối với những thuốc có khoảng cách giữa hiệu quả và độc tính hẹp. Nếu các loại thuốc này được chỉ định cho bệnh giảm chức năng thận, cần điều chỉnh cẩn thận liều lượng của các loại thuốc này. Vài thuốc có khả năng gây độc tính trên thận. Điều này dễ xảy ra ở những bệnh nhân có tổn thương thận mặc dù các yếu tố khác có thể gia tăng nguy cơ này.
Đánh giá chức năng thận
Việc ước tính chính xác chức năng thận, hay độ lọc cầu thận (GFR), đòi hỏi những kỹ thuật phức tạp không thích hợp để áp dụng hàng ngày. Trong thực hành, nồng độ creatinin huyết thanh được dùng để đánh giá chức năng thận mỗi ngày. Phương pháp này có một số giới hạn, nhưng nó là thông số thuận tiện và chắc chắn trong nhiều tình huống lâm sàng.
Creatinin huyết thanh
Có một số giới hạn khi nồng độ creatinine huyết thanh được sử dụng để đánh giá chức năng thận.
- Có sự tương quan tỷ lệ nghịch giữa creatinin huyết thanh và chức năng thận. Creatinin huyết thanh tăng gấp đôi thì độ lọc cầu thận giảm một nửa. Creatinin huyết thanh của một người có thể gia tăng từ 60 đến 120 micromol/L và do đó vẫn nằm trong khoảng bình thường (50-120 micromol/L), nhưng chức năng thận đã bị suy giảm nhiều.
- Chức năng thận giảm dần theo tuổi ở người trưởng thành, nhưng thông số creatinin huyết thanh không phản ánh được điều này, nồng độ vẫn ổn định hay chỉ tăng nhẹ theo tuổi (đối với trường hợp không mắc bệnh lý thận có thể làm tăng creatinin huyết thanh một cách rõ ràng hơn). Một người 80 tuổi có chức năng thận giảm phân nửa so với người 20 tuổi, mặc dù cả 2 đối tượng này đều có cùng nồng độ creatinin huyết thanh.
- Chức năng thận có mối tương quan gần như tuyến tính với khối lượng cơ thể không mỡ (lean body mass). Với cùng nồng độ creatinin huyết thanh, một người cân nặng 120 kg sẽ có chức năng thận tăng gấp đôi so với một người 60 kg do quả thận lớn hơn.
- Phụ nữ có khối lượng cơ bắp thấp hơn so với nam giới có cùng tuổi và trọng lượng cơ thể. Creatinin huyết thanh của người phụ nữ khoảng 0.85 chức năng thận của nam giới có cùng creatinin huyết thanh.
Cần lưu ý đến những hạn chế kể trên khi muốn đo chức năng thận để tính liều lượng thuốc.
Độ thanh thải creatinin
Nồng độ creatinin trong huyết thanh thể hiện sự cân bằng giữa mức sản xuất của nó ở khối cơ và sự đào thải qua thận. Độ thanh thải creatinin ở thận có thể được ước tính từ thông số này với đơn vị là mL/phút hay mL/giây. Đó là thể tích huyết thanh được lọc sạch creatinin trong một khoảng thời gian. Độ thanh thải creatinin không tương ứng với độ lọc cầu thận, nhưng là phép đo lường chức năng thận phù hợp trong hầu hết tình huống lâm sàng.
Việc xác định trực tiếp độ thanh thải creatinin đòi hỏi phải đo đồng thời nồng độ creatinin trong huyết thanh và trong mẫu nước tiểu được thu thập trong một khoảng thời gian (thông thường là 24 giờ). Việc thu gom nước tiểu trong một khoảng thời gian gây khó khăn và không đáng tin cậy. Nhiều phương trình ước tính độ thanh thải creatinin chỉ dựa vào thông số creatinin huyết thanh. Công thức Cockcroft-Gault được biết đến nhiều nhất, đây là phương trình dựa vào tuổi của bệnh nhân, cân nặng, giới tính và nồng độ creatinin huyết thanh.
Tính chính xác của công thức này tương ứng với việc thu gom nước tiểu trong một khoảng thời gian, do đó không cần lấy mẫu nước tiểu trong 24 giờ. Các khuyến cáo liều dùng của nhà sản xuất dựa vào đánh giá chức năng thận của Cockcroft-Gault, vì vậy công thức này cũng được khuyến cáo khi ước đoán độ thanh thải creatinin để tính liều thuốc thay đổi theo chức năng thận.
Các thầy thuốc cần biết về một số giới hạn quan trọng khi đánh giá chức năng thận bằng công thức Cockcroft-Gault :
- Không có hiệu lực ở vài dân số
- Không đáng tin cậy trong trường hợp suy dinh dưỡng nặng hay béo phì
- Không chính xác và không đáng tin cậy đối với trường hợp chức năng thận thay đổi nhanh (ví dụ hồi sức, suy thận cấp).
Chỉ số lọc cầu thận ước lượng (eGFR)
Các phòng xét nghiệm tại Úc bắt đầu sử dụng thường quy eGFR trong tất cả các phiếu xét nghiệm sinh hóa có thông số creatinin huyết thanh. Việc báo cáo creatinin huyết thanh cũng được tiêu chuẩn hóa theo đơn vị micromol/L (con số này có giá trị gấp 1000 lần đơn vị mmol/L).
Công thức dùng để tính eGFR là kết quả của một nghiên cứu lớn về tác dụng của việc hạn chế protein trong chế độ ăn tùy theo mức độ tiến triển của suy thận (đây là nghiên cứu về sự thay đổi chế độ ăn trong bệnh lý thận, từ đó suy luận ra công thức MDRD). Ưu điểm của công thức này là không cần thông tin về chiều cao và cân nặng của bệnh nhân, bởi vì eGFR được tính toán dựa trên creatinin huyết thanh, tuổi và giới tính.
Điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng cần nhận thức rằng eGFR không phản ánh được GFR thực tế của bệnh nhân, mà biểu thị GFR điều chỉnh – với giả định là bệnh nhân có tầm vóc trung bình. Điều này giải thích vì sao kết quả có thể được tính toán mà không cần biết kích cỡ hiện tại của người bệnh. Kích thước trung bình tương ứng với diện tích da 1.73m2, vì vậy eGFR được thể hiện bằng đơn vị mL/phút/1.73m2. Trong thực hành, điều này có nghĩa là một người có kích cỡ gấp đôi một người khác, với cùng tuổi, giới tính và creatinin huyết thanh, sẽ có GFR hiện tại gia tăng gấp hai lần, eGFR tương tự nhau ở cả hai đối tượng này.
Xét nghiệm đo chỉ số lọc cầu thận sẽ là một công cụ tầm soát bệnh lý thận trong cộng đồng, kết hợp với các dấu hiệu khác của bệnh thận như bất thường nước tiểu và tăng huyết áp. Nó có những hạn chế giống như phương trình Cockcroft-Gault, kể cả việc không có hiệu lực ở người Aboriginal và Torres Strait.
eGFR không được lựa chọn nhiều hơn để tính liều lượng thuốc
Liều thuốc nên dựa vào GFR hiện tại của bệnh nhân, chứ không phải GFR điều chỉnh. Phương trình Cockcroft-Gault có một số giới hạn nhưng ít nhất cũng lưu ý đến kích thước cơ thể, trong khi đó eGFR không có thông số này. Việc sử dụng eGFR để tính liều thuốc có thể dẫn đến quá liều ở bệnh nhân nhỏ bé và dưới liều ở người cao lớn. Quá liều gia tăng nguy cơ ngộ độc các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, trong khi dưới liều làm giảm hiệu quả. Công thức MDRD dùng để tính eGFR có thể được vận dụng để điều chỉnh diện tích da của bệnh nhân (nếu biết chiều cao và cân nặng của người bệnh). Một phân tích quan sát gần đây cho thấy sự khác biệt lớn giữa các công thức. Tuy nhiên, cho đến nay không biết rõ công thức MDRD có ưu việt hơn phương trình Cockcroft-Gault trong việc tính liều lượng hay không.
Kê đơn ở bệnh nhân thẩm phân
Trong kê đơn thuốc, bệnh nhân được thẩm phân (thẩm phân máu hay màng bụng) được xem như có độ thanh thải creatinin / độ lọc cầu thận dưới 10 mL/phút. Một số thuốc được chủ động loại khỏi hệ tuần hoàn trong quá trình thẩm phân, và điều này nên được xem xét khi quyết định thời điểm dùng thuốc cũng như liều lượng. Các yếu tố có thể làm giảm lượng thuốc do quá trình thẩm tách bao gồm thuốc có kích thước phân tử lớn, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương cao, thể tích phân bố lớn, tan nhiều trong lipid. Hơn nữa, loại màng lọc cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng thanh thải thuốc, cũng như lưu lượng máu và tốc độ thẩm phân. Nếu một thuốc được biết là bị thẩm tách thì bệnh nhân có thể được hướng dẫn dùng thuốc này sau đợt thẩm phân.
Điều chỉnh liều trong suy thận
Khi suy thận được phát hiện và ước tính được độ thanh thải creatinin, cần thay đổi liều lượng của những thuốc đào thải qua thận. Nói chung, điều chỉnh liều là cần thiết khi độ thanh thải creatinin dưới 60 mL/phút. Những người sử dụng thuốc trong nhiều năm có thể cần hiệu chỉnh liều khi họ lớn tuổi. Điều chỉnh bằng cách giảm liều, hoặc kéo dài khoảng cách dùng thuốc, hoặc cả hai biện pháp này. Kiến thức về điều chỉnh liều quan trọng để đảm bảo thuốc có hiệu quả và tránh tích lũy thuốc và tổn thương thận nhiều hơn. Có nhiều tài liệu để tham khảo ở Úc bao gồm thông tin sản phẩm được chấp thuận, Australian Medicines Handbook. Các tài liệu quốc tế gồm có Renal Drug Handbook và Drug prescribing in renal failure. Bảng 1 liệt kê một số thuốc thường được chỉ định và cần phải thay đổi liều trong trường hợp suy thận.
|
Bảng 1
Các thuốc thường được kê đơn cần phải điều chỉnh liều trong suy thận
|
|
Nhóm
|
Ví dụ
|
|
Kháng sinh/kháng nấm
|
aminoglycosides (vd. gentamicin), vancomycin, ceftazidime, cefepime, cephazolin, ciprofloxacin, fluconazole, piperacillin, carbapenems (vd. meropenem), sulfamethoxazole
|
|
Thuốc kháng virus
|
famciclovir, aciclovir, valaciclovir, valganciclovir, ganciclovir
|
|
Thuốc chống đông
|
heparin có trọng lượng phân tử thấp (vd. enoxaparin)
|
|
Thuốc tim mạch
|
digoxin, sotalol, atenolol
|
|
Thuốc lợi tiểu
|
Nếu độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút:
- Tránh các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali do nguy cơ tăng kali huyết
- Thuốc lợi tiểu thiazide có hiệu quả giới hạn
|
|
Opioids
|
morphine, codeine, pethidine (do nguy cơ tích lũy các chất chuyển hóa có hoạt tính hay độc tính)
|
|
Thuốc hướng tâm thần /thuốc chống co giật
|
amisulpride, gabapentin, lithium, levetiracetam, topiramate, vigabatrin
|
|
Thuốc hạ đường huyết
|
metformin, glibenclamide, glimepiride, insulin
|
|
Thuốc điều trị gout
|
allopurinol, colchicine
|
|
Thuốc khác
|
lamivudine, methotraxate, penicillamine
|
Thuốc kháng virus
Độ thanh thải tại thận là con đường chính để thải trừ các thuốc kháng virus, bao gồm những thuốc dùng để điều trị nhiễm herpes simplex, herpes zoster và cytomegalovirus (như aciclovir, famcicolir, valganciclovir và ganciclovir). Ở bệnh nhân suy thận, độ thanh thải của những thuốc này qua thận giảm và thời gian bán hủy kéo dài đáng kể. Hậu quả, các liều thuốc bình thường sẽ tích lũy trong cơ thể và có thể gây các dấu hiệu thần kinh như chóng mặt, lú lẫn, ảo giác, buồn ngủ và co giật, hiếm gặp hơn là run, thất điều, loạn vận ngôn, động kinh và bệnh não. Các tác dụng phụ này liên quan đến liều dùng và có thể hồi phục khi ngưng dùng thuốc. Những phản ứng này nghiêm trọng ở người lớn tuổi hay ở bệnh nhân sử dụng các thuốc có độc tính trên thần kinh. Nếu cần thiết, có thể tái dùng thuốc ở liều thấp hơn.
Thuốc hạ đường huyết
Cần xem xét chức năng thận khi kê đơn 3 nhóm thuốc hạ đường huyết: biguanides (metformin), sulfonylureas và insulin.
Metformin
Metformin có liên quan đến nhiễm toan acid lactic tuy hiếm gặp nhưng có thể gây tử vong. Đó là sự tích lũy metformin do suy thận làm giảm khả năng thanh thải của thận. Nguy cơ nhiễm toan acid lactic gia tăng khi có giảm tưới máu ở mô và giảm oxy mô (ví dụ trong trường hợp suy tim hay suy hô hấp, hay sau cơn nhồi máu cơ tim), khi lớn tuổi và liều cao metformin (> 2 g/ngày). Tác dụng phụ buồn nôn thường xảy ra, cũng liên quan đến liều lượng và dễ xảy ra nếu suy thận.
Không có hướng dẫn điều trị nào về việc giảm liều metformin trong suy thận, nhiễm toan acid lactic đã được báo cáo với liều thấp 500 mg/ngày. Nên tránh dùng mettformin ở bệnh nhân có thanh thải creatinin < 30 mL/phút và sử dụng thận trọng với liều hàng ngày tối đa 1 g đối với người có độ thanh thải creatinin từ 30-60 mL/phút. Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 60-90 mL/phút, liều khuyến cáo tối đa là 2g mỗi ngày. Nên ngưng tạm thời metformin ở bệnh nhân phẫu thuật, bị mất nước, chấn thương hay nhiễm trùng nặng, hay trải qua các thủ thuật có thể ảnh hưởng đến chức năng thận. (ví dụ, thủ thuật dùng chất cản quang).
Sulfonylureas
Sulfonylureas tác dụng kéo dài như glibenclamide và glimepiride liên quan đến nguy cơ hạ đường huyết cao hơn nếu so với sulfonylureas tác dụng ngắn. Ở người bệnh suy thận hay lớn tuổi, nguy cơ hạ đường huyết càng gia tăng. Các thuốc này vốn có tác động kéo dài cũng như các chất chuyển hóa được đào thải qua thận. Sulfonylureas có tác dụng ngắn hơn như gliclazide hay glipizide là lựa chọn an toàn cho bệnh nhân suy thận. Nên bắt đầu ở liều thấp rồi tăng dần dần.
Insulin
Sự đào thải ở thận chiếm phân nửa độ thanh thải của insulin, khi mức độ suy thận tiến triển thì insulin ít bị thải trừ hơn, do đó cần dùng liều thấp hơn. Bệnh nhân bị đái tháo đường kèm suy thận cũng có thể gây liệt dạ dày không nhận biết được, có thể ngăn cản hấp thu thức ăn từ thời điểm tiêm insulin. Điều này dẫn đến sự điều hòa thất thường glucose huyết với biến chứng là các cơn hạ đường huyết thường xuyên.
Spironolactone
Từ ấn bản của nghiên cứu đánh giá Aldactone vào năm 1999, việc sử dụng spironolactone kết hợp với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) ngày càng gia tăng. Trong thử nghiệm này, spironolactone cải thiện đáng kể tỷ lệ bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân suy tim. Tuy nhiên, gần như ngay sau ấn bản này, có báo cáo về sự gia tăng số người bệnh nhập viện (và tử vong) do tăng kali huyết.
Tăng kali huyết là vấn đề quan trọng đối với bệnh nhân suy thận và nguy cơ tăng cao do lớn tuổi, liều spironolactone vượt quá 25mg/ngày, mất nước, đái tháo đường và điều trị đồng thời với các thuốc kháng viêm không steroid, thuốc ức chế men chuyển ACE hay thuốc đối kháng thụ thể angiotensin. Các bác sĩ cần theo dõi thường xuyên kali huyết thanh, creatinin và urea khi bắt đầu dùng spironolactone cho trường hợp suy tim, và tránh sử dụng thuốc này ở người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút.
Allopurinol
Allopurinol được dùng để điều trị bệnh gout, làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh và nước tiểu. Allopurinol và các chất chuyển hóa chính có hoạt tính oxupurinol đào thải chủ yếu qua nước tiểu, thuốc tích lũy ở người suy giảm chức năng thận, cần giảm liều trong trường hợp này. Các nhà sản xuất khuyến cáo bắt đầu điều trị với liều tối đa 100 mg/ngày và chỉ tăng liều khi nồng độ urate trong huyết thanh hay nước tiểu không kiểm soát được.
Phản ứng dị ứng với allopurinol bao gồm sốt, ớn lạnh, giảm bạch cầu, đau khớp, nổi mẫn, mề đay, buồn nôn và nôn. Tần suất của phản ứng tăng ở bệnh nhân suy thận và ở người sử dụng đồng thời allopurinol và thuốc lợi tiểu thiazide. Nên thận trọng khi phối hợp hai loại thuốc này trong bệnh thận.
Kết luận
Điều chỉnh liều lượng của các thuốc thải trừ qua thận đóng vai trò quan trọng khi kê đơn cho bệnh nhân suy thận. Có nhiều loại thuốc đòi hỏi phải chỉnh liều theo chức năng thận. Ước tính độ thanh thải creatinin và đánh giá chức năng thận bằng phương trình Cockcroft-Gault. Vai trò của phương trình MDRD (biểu thị bằng eGFR trong xét nghiệm sinh hóa) hiện nay được xem như là công cụ tầm soát bệnh lý thận.
Tài liệu tham khảo
Randall Faull, Senior Consultant Nephrologist, Royal Adelaide Hospital, and Associate Professor of Medicine, University of Adelaide, and Lisa Lee, Renal Pharmacist, Royal Adelaide Hospital Australian Prescriber 2007;30:17-20
Ds. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
Phòng Dược Lâm Sàng, Thông Tin Thuốc – Bv. Từ Dũ
