FDA chấp thuận Doxylamine-Pyridoxine được sử dụng trong thai kỳ

DS. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
Khoa Dược – BV Từ Dũ

Shelley R. Slaughter, M.D., Ph.D., Rhonda Hearns-Stokes, M.D.,
Theresa van der Vlugt, M.D., and Hylton V. Joffe,
M.D., M.M.Sc.N Engl J Med 2014; 370:1081-1083 

Năm 1983, nhà sản xuất đã tự rút khỏi thị trường Hoa Kỳ thuốc phối hợp Bendectin (Merrell Dow), gồm 10 mg doxylamine succinate và 10 mg pyridoxine hydrochloride mỗi viên. 30 năm tiếp theo, không có thuốc nào được Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị buồn nôn và nôn trong thai kỳ. Gần đây, FDA đã chấp thuận Diclegis (Duchesnay), một sản phẩm có cùng phối hợp doxylamine và pyridoxine tương tự Bendectin. Kinh nghiệm về Bendectin được xem là một nghiên cứu tình huống mà các quyết định không dựa trên khoa học có thể ảnh hưởng đến việc cung ứng một sản phẩm thuốc trên thị trường và dẫn đến những hậu quả bất lợi cho sức khỏe cộng đồng.

Buồn nôn và nôn xảy ra ở 80% các thai phụ từ 6 đến 12 tuần. Các triệu chứng thường tự nhiên khỏi với các biện pháp không dùng thuốc. Ước tính 1/3 số phụ nữ bị buồn nôn và nôn trong thời kỳ mang thai có các triệu chứng lâm sàng đáng kể, làm giảm chất lượng sống. Khoảng 1% các thai phụ có thể tiến triển đến chứng nôn nghén nặng (hyperemesis gravidarum), biểu hiện bằng tình trạng nôn kéo dài, giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể, ceton niệu, mất cân bằng điện giải, nhiễm toan, suy dinh dưỡng và mất nước, tất cả những triệu chứng này ảnh hưởng đến sức khỏe của mẹ và thai nhi.

Bendectin được phê duyệt lần đầu tiên vào năm 1956, gồm 3 hoạt chất là dicyclomine hydrochloride 10 mg (chất chống co thắt), doxylamine succinate 10 mg (thuốc kháng histamine) và pyridoxine hydrochloride 10 mg (vitamin B₆). Vào thập niên 1970, dicyclomine hydrochloride được xác định là không có hiệu quả điều trị buồn nôn và nôn trong thai kỳ, vì vậy Bendectin được thay đổi công thức, với hai hoạt chất phối hợp mà FDA đã chấp thuận năm 1976. Bendectin được chỉ định rộng rãi từ 1956 đến 1983; vào đỉnh điểm có đến 25% số thai phụ ở Hoa Kỳ dùng sản phẩm này.¹

Trong bối cảnh lịch sử hai thuốc được biết rõ gây quái thai là thalidomide và diethylstilbestrol, những báo cáo ban đầu đề cập đến tính an toàn của Bendectin đã tác động đến sự lo lắng của cộng đồng. Từ cuối thập kỷ 1960 đến thập kỷ 1970, thư gửi tòa soạn của các tạp chí y khoa bắt đầu báo cáo về mối liên quan giữa việc sử dụng Bendectin và dị tật bẩm sinh. Các công ty luật đã đưa ra các chiến dịch quảng bá cho rằng Bendectin là tác nhân gây dị dạng bào thai. Vào tháng 1/1980, vụ kiện lớn đầu tiên được tổ chức tại Florida, trước thời điểm sản phẩm này bị rút khỏi thị trường năm 1983, có hơn 300 vụ kiện chưa xử quy các dị tật bẩm sinh là do sử dụng Bendectin. Tật ngắn chi, dị tật tim, sứt hàm ếch và bất thường đường sinh dục được cho là có liên quan với việc dùng Bendectin. Tuy nhiên, chứng nhận của tòa tuyên bố Bendectin gây dị dạng thai nhi rõ ràng là không đủ chứng cứ.² Merrell Dow đã xác nhận rằng quyết định thu hồi Bendectin không chỉ dựa trên tính an toàn mà còn liên quan đến vấn đề tài chính.

Năm 1979, FDA đưa ra ấn bản “Talk Paper” thông báo rằng các nghiên cứu ở động vật và vài nghiên cứu dịch tễ học đã cung cấp bằng chứng không phù hợp về mối liên quan giữa Bendectin và sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Tháng 9/1980, Ủy ban Thuốc, Sức khỏe bà mẹ và Hiếm muộn của FDA đã xem xét lại 13 nghiên cứu dịch tễ học, 11 trong số đó đã chứng tỏ không có sự liên quan giữa Bendectin và tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và 2 nghiên cứu cho thấy mối liên quan yếu với dị tật tim và hở hàm ếch. Ủy ban đã lưu ý đến những điểm mạnh và giới hạn của các nghiên cứu dịch tễ học này và đưa ra kết luận rằng các dữ liệu đã không chứng minh được mối liên quan giữa Bendectin và dị tật bẩm sinh. Tuy nhiên, cơ quan này khuyến cáo nhãn sản phẩm cần được hiệu chỉnh bao gồm thông tin kê toa và giới hạn chỉ định đối với buồn nôn và nôn trong thai kỳ không giảm với các biện pháp thông thường. Bên cạnh đó, các nghiên cứu dịch tễ học được khuyến khích tiếp tục thực hiện.

Hai phân tích gộp độc lập về Bendectin và dị tật bẩm sinh, được xuất bản sau khi sản phẩm rút khỏi thị trường, đã kết luận tương tự rằng Bendectin không gây dị tật ở người.^3,4 Phân tích đầu được tiến hành được tiến hành từ 1963 đến 1985 với 17 nghiên cứu đoàn hệ và bệnh chứng, và phân tích thứ hai có liên quan đến 27 nghiên cứu đoàn hệ và bệnh chứng từ 1963 đến 1991. Ngoài ra, các dữ liệu của Chương trình theo dõi dị tật bẩm sinh của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật CDC không cho thấy mối liên quan giữa dị tật và sử dụng Bendectin. Các dữ liệu này chứng tỏ rằng trong suốt thời gian từ 1985 đến 1987, sau khi sản phẩm bị rút khỏi thị trường, tỷ lệ dị tật tương tự như trong khoảng thời gian từ 1978 đến 1980 mà Bendectin được sử dụng rộng rãi. Có khoảng 1/4 số thai phụ ở Hoa Kỳ đã dùng Bendectin cho đến năm 1980, sự kiện về tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh không giảm xuống sau khi thu hồi sản phẩm, không phù hợp với khả năng gây dị dạng bào thai của thuốc này.⁵

Ngoài việc các dữ liệu, cả trực tiếp và gián tiếp, đã không cung cấp được bằng chứng về Bendectin có liên quan với khả năng gây dị tật bẩm sinh, sự thu hồi Bendectin có thể gây tác hại cho các thai phụ. Theo Trung tâm thống kê y tế quốc gia, số người nhập viện ở Hoa Kỳ do buồn nôn và nôn trong thai kỳ tăng từ 7/1000 ca sinh sống (1974 – 1980) đến 15 - 16/1000 ca sinh sống trong giai đoạn từ 1981 đến 1987.⁵ Hơn nữa, không thể dự đoán có bao nhiêu phụ nữ đã phá thai vì lo sợ thuốc ảnh hưởng đến thai nhi.

Vấn đề kéo dài nhiều thập kỷ của doxylamine-pyridoxine nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đưa ra những quyết định lâm sàng dựa trên chứng cứ khoa học. FDA đã phê duyệt Diclegis dựa trên hiệu quả và tính an toàn từ các  thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và cũng xem xét dữ kiện đã nêu trên là phối hợp doxylamine succinate và pyridoxine hydrochloride không gây quái thai. Điều này mang lại đánh giá thuận lợi về nguy cơ – lợi ích đối với Diclegis khi điều trị buồn nôn và nôn trong thai kỳ mà không đáp ứng với biện pháp không dùng thuốc. Mặc dù kết hợp doxylamine-pyridoxine là thuốc được nghiên cứu nhiều nhất về sử dụng trong thai kỳ, FDA vẫn tiếp tục theo dõi chặt chẽ các dữ liệu liên quan đến Diclegis sau khi đưa ra thị trường. Biện pháp tốt nhất để đánh giá tính an toàn của thuốc là dựa vào thực hành có bằng chứng khoa học với nhiều nguồn dữ liệu khác nhau.  

Tài liệu tham khảo

1. Holmes LB. Teratogen update: bendectin. Teratology 1983;27:277-281
2. Brent RL. Bendectin: review of the medical literature of a comprehensively studied human nonteratogen and the most prevalent tortogen-litigen. Reprod Toxicol 1995;9:337-349
3. Einarson TR, Leeder JS, Koren G. A method for meta-analysis of epidemiological studies. Drug Intell Clin Pharm 1988;22:813-824
4. McKeigue PM, Lamm SH, Linn S, Kutcher JS. Bendectin and birth defects: I. A meta-analysis of the epidemiologic studies. Teratology 1994;50:27-37
5. Kutcher JS, Engle A, Firth J, Lamm SH. Bendectin and birth defects. II: Ecological analyses. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003;67:88-97