Who khuyến cáo sử dụng Misoprostol trong sản phụ khoa

Ds. Huỳnh Thị Hồng Gấm (Dịch)
Khoa Dược - BV Từ Dũ

1. Giới thiệu

Misoprostol, một chất tương tự prostaglandin E1, kích thích co bóp tử cung và chín muồi cổ tử cung. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên và tổng quan hệ thống đã đánh giá việc sử dụng Misoprostol trong lĩnh vực sản phụ khoa. Misoprostol  không tốn kém, ổn định ở nhiệt độ phòng và có mặt ở hơn 80 quốc gia nên  đặc biệt hữu ích trong những nơi nguồn lực hạn chế. WHO thừa nhận vai trò quan trọng của Misoprostol trong sức khỏe sinh sản và được tổng hợp trên các khuyến cáo cho việc sử dụng Misoprostol trong 4 hướng dẫn sức khỏe sinh sản tập trung vào khởi phát chuyển dạ, phòng và điều trị băng huyết  sau sinh (BHSS), sẩy thai tự nhiên và phá thai.

2. Tóm tắt các khuyến cáo

Bảng 1. Khuyến cáo về việc sử dụng, liều dùng và đường dùng Misoprostol

[a]:Chỉ khuyến cáo đường đặt âm đạo khi không có xuất huyết âm đạo đáng kể

[b]: Đối với thai kỳ trên 24 tuần, nên giảm liều Misoprostol vì mức nhạy của cơ tử cung với Misoprostol lớn hơn; tuy nhiên thiếu nghiên cứu lâm sàng ngăn cấm liều khuyến cáo cụ thể.

2.1. Sử dụng Misoprostol để khởi phát chuyển dạ

2.1.1. Khuyến cáo cho khởi phát chuyển dạ thai đủ ngày

Nguyên tắc chung cho việc sử dụng Misoprostol để khởi phát chuyển dạ thai đủ ngày là phải được sử dụng với liều thấp (25 mcg), cùng với sự tăng  tuổi thai, sự nhạy cảm của các thụ thể ở tử cung  trên Misoprostol tăng. Bằng chứng cho việc sử dụng Misoprostol trong khuyến cáo này được bắt nguồn từ 3 tổng quan hệ thống, trong đó bao gồm một số lượng lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ^[1,2,3]. Dựa trên kết quả của các thử nghiệm này, hoặc Misoprostol đặt âm đạo liều thấp (mỗi 6 giờ) hoặc uống Misoprostol (mỗi 2 giờ) được đề nghị cho khởi phát chuyển dạ ở những thai kỳ đủ ngày và thai phụ không có tiền căn mổ lấy thai (Bảng 1). Cần lưu ý rằng không bao giờ được không quan tâm, theo dõi thai phụ đã được khởi phát chuyển dạ bằng Misoprostol vì các nguy cơ cơn gò tử cung, vỡ tử cung và suy thai. Vì vậy, khởi phát chuyển dạ nên được thực hiện tại các cơ sở trong đó bà mẹ và thai nhi có thể được theo dõi chặt chẽ. Ngoài ra, bất cứ nơi nào có thể, khởi phát chuyển dạ nên được thực hiện tại các cơ sở trong đó có thể thực hiện được mổ lấy thai.

2.1.2. Khuyến cáo cho chấm dứt thai kỳ trong các trường hợp liên quan đến thai dị tật hoặc sau khi thai chết trong tử cung

Can thiệp trên lâm sàng để chấm dứt thai kỳ trong trường hợp thai chết trong tử cung hoặc thai bất thường khác với khởi phát chuyển dạ ở thai phụ có thai sống bình thường. Đầu tiên, tăng co bóp tử cung dẫn đến suy thai không còn là một mối quan tâm lớn. Thứ hai, khởi phát chuyển dạ ở thai phụ có thai nhi bất thường hay đã chết thường được thực hiện trước khi thai đủ ngày, khi tử cung có thể kém đáp ứng với thuốc gò tử cung. Bằng chứng liên quan đến việc sử dụng Misoprostol trong khuyến cáo này được tóm tắt trong một tổng quan hệ thống đánh giá một số so sánh giữa các chế phẩm Misoprostol và Prostaglandin khác nhau trong ba tháng thứ hai và thứ ba của thai kỳ ^[4]. Nhìn chung, bài tổng quan xem xét vài thử nghiệm với số lượng nhỏ người tham gia, trong đó tạo ra sự không chắc chắn đáng kể liên quan đến độ lớn của hiệu quả. Dựa trên những dữ liệu hạn chế, Misoprostol hoặc uống hoặc đặt âm đạo được khuyến cáo cho khởi phát chuyển dạ ở thai phụ có thai nhi chết hoặc thai bất thường trong ba tháng cuối thai kỳ, có cùng một liều và phác đồ khuyến cáo sử dụng Misoprostol để khởi phát chuyển dạ thai đủ ngày (bảng 1).

2.2. Sử dụng Misoprostol trong phòng ngừa BHSS

Trong giai đoạn ba chuyển dạ, tất cả các thai phụ nên dùng thuốc co hồi tử cung để phòng ngừa BHSS. Tiêm bắp (IM ) hoặc tĩnh mạch (IV) Oxytocin (10 IU) được khuyến cáo là thuốc co hồi tử cung lựa chọn. Ở những vùng Oxytocin không sẵn có hoặc cung cấp Oxytocin không khả thi, thuốc gò tử cung thay thế có thể được xem xét để sử dụng. Những lựa chọn thay thế bao gồm thuốc tiêm khác như Ergometrine/Methylergometrine, thuốc kết hợp Oxytocin và Ergometrine, Misoprostol đường uống (600 mcg ). Bởi vì thuốc có nguồn gốc từ nấm cựa gà có chống chỉ định rõ ràng đối với những thai phụ có rối loạn huyết áp, nên cần thận trọng khi chọn các loại thuốc này trên các thai phụ chưa được sàng lọc.

Sử dụng Oxytocin đường tĩnh mạch được xem là hiệu quả hơn Misoprostol đường uống để phòng ngừa BHSS. Vì vậy, việc nhân viên y tế sử dụng Misoprostol (bao gồm cả nhân viên y tế được đào tạo không chuyên nghiệp trong thực hành này) được xem là một sự thay thế khi không thể sử dụng Oxytocin. Việc sử dụng Misoprostol là một co hồi tử cung thay thế để phòng ngừa BHSS không làm giảm việc sử dụng rộng rãi Oxytocin. Cuối cùng, có đủ bằng chứng để khuyên  nên phân phối Misoprostol trước cho thai phụ trong thời gian trước khi sinh để họ tự sử dụng sau sinh.

2.3. Misoprostol trong BHSS do đờ tử cung

Oxytocin tĩnh mạch được khuyến cáo để điều trị BHSS. Nếu Oxytocin IV không sẵn có hoặc nếu vẫn còn chảy máu mặc dù đã dùng Oxytocin, việc sử dụng Ergometrine tĩnh mạch, thuốc kết hợp Oxytocin và Ergometrine hoặc một loại thuốc Prostaglandin (bao gồm Misoprostol) được khuyến cáo. Liều dùng  Misoprostol 800 mcg ngậm dưới lưỡi, dựa trên các nghiên cứu về  liều dùng trong 2 thử nghiệm lớn nhất của Misoprostol trong điều trị BHSS ^[5,6] (Bảng 1).

Oxytocin tĩnh mạch được khuyến cáo là thuốc co hồi tử cung đầu tay để điều trị BHSS, kể cả khi thai phụ đã dự phòng BHSS bằng thuốc này. Ở những vùng Oxytocin IV  không  sẵn có, Misoprostol được coi là một thay thế hợp lệ cho những thai phụ đã dự phòng bằng Oxytocin IM trong giai đoạn ba chuyển dạ. Nếu đã thực hiện dự phòng BHSS bằng Misoprostol và nếu thuốc gò tử cung tiêm không sẵn có, không có đủ bằng chứng để hướng dẫn thêm liều Misoprostol và cần phải cân nhắc đến nguy cơ tiềm năng độc tính.

Không có lợi ích bổ sung khi sử dụng Misoprostol đồng thời cho sản phụ đã được điều trị BHSS bằng Oxytocin (nghĩa là Misoprostol hỗ trợ). Ngoài ra, nếu Oxytocin IV đã được sử dụng để điều trị BHSS mà vẫn tiếp tục chảy máu, vài dữ liệu khuyến cáo cho lựa chọn thuốc co hồi tử cung thứ hai. Tương tự như vậy, trong tình huống có thể sử dụng IM Oxytocin và không có khả năng điều trị IV với Ergot alkaloids / Prostaglandin tiêm, có một lượng nhỏ các dữ liệu khuyến cáo nên lựa chọn IM Oxytocin hơn Misoprostol hoặc thuốc gò tử cung khác. Quyết định trong tình huống như vậy phải dựa vào kinh nghiệm của các nhà lâm sàng, loại thuốc sẵn có và các chống chỉ định được biết với tình trạng sức khỏe của sản phụ.

2.4. Sử dụng Misoprostol trong phá thai an toàn

2.4.1. Khuyến cáo trong điều trị sẩy thai không trọn

Sẩy thai không trọn (incomplete abortion) có thể xảy ra sau sẩy thai tự nhiên hoặc phá thai. Lựa chọn để điều trị sẩy thai không trọn bao gồm điều trị bảo tồn, điều trị nội khoa và điều trị ngoại khoa. Hoặc hút chân không hoặc điều trị nội khoa với Misoprostol có thể được khuyến cáo cho phụ nữ sẩy thai không trọn ở bất kỳ tuổi thai khi kích thước tử cung tại thời điểm điều trị tương ứng với thai kỳ 13 tuần hoặc ít hơn. Khuyến cáo này được ngoại suy từ nghiên cứu tiến hành ở những phụ nữ sẩy thai tự phát.

Phác đồ khuyến cáo của Misoprostol là một liều duy nhất hoặc ngậm dưới lưỡi (400 mcg) hoặc uống (600 mcg) (Bảng 1). Misoprostol cũng có thể được sử dụng đường  đặt âm đạo; tuy nhiên, nên tránh đường đặt âm đạo nếu có chảy máu đáng kể bởi vì sự hiện diện của máu có thể ngăn chặn hiệu quả hấp thu của thuốc. Nghiên cứu về Misoprostol đường đặt âm đạo trong sẩy thai không trọn đã sử dụng liều từ 400 mcg đến 800 mcg; các thử nghiệm so sánh liều dùng thuốc đã không được báo cáo.

Hướng dẫn này không liên quan đến can thiệp cho sẩy thai không hoàn toàn (missed abortion), là một đối tượng riêng biệt. WHO đã chưa phát triển, hướng dẫn việc sử dụng Misoprostol trong trường hợp này.

2.4.2 . Khuyến cáo cho phá thai nội khoa  đến hết 9 tuần (63 ngày)

Phá thai nội khoa đến hết 9 tuần (63 ngày) cũng được chấp nhận như là một thay thế cho phá thai ngoại khoa trong các điều kiện khác nhau. Thử nghiệm  ngẫu nhiên có nhóm chứng đã liên tục chỉ ra rằng chế độ kết hợp có hiệu quả hơn phác đồ đơn thuốc và phác đồ hiệu quả nhất là sự kết hợp Misoprostol sau khi dùng Mifepristone. Nhiều thử nghiệm cũng đã so sánh liều và thời gian dùng Mifepristone và Misoprostol. Phác đồ hiệu quả nhất là uống 200 mg Mifepristone, tiếp theo sau đó 1-2 ngày (24-48 giờ) là Misoprostol. Misoprostol có thể được đặt âm đạo, ngậm áp má hoặc ngậm dưới lưỡi đến hết 9 tuần tuổi thai (Bảng 1). Misoprostol đường uống chỉ nên được sử dụng đến hết 7 tuần tuổi thai. Đặt âm đạo có hiệu quả cao hơn và tần suất tác dụng phụ ít hơn so với các đường dùng khác; Tuy nhiên, một số phụ nữ có thể không thích đường đặt âm đạo.

2.4.3. Khuyến cáo cho phá thai nội khoa từ 9 đến 12 tuần (63-84 ngày )

Hiện nay, có bằng chứng hạn chế về việc sử dụng Misoprostol trong phá thai nội khoa từ 9 đến 12 tuần (63 - 84 ngày). Khuyến cáo của WHO xuất phát chỉ từ có 1 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và 1 thử nghiệm quan sát; tuy nhiên, nguyên tắc phác đồ tương tự như phá thai nội khoa ở những tuổi thai khác ^[7,8]. Phác đồ kết hợp có hiệu quả hơn phác đồ đơn thuốc và phác đồ nên bao gồm Misoprostol bởi vì Misoprostol là Prostaglandin hiệu quả nhất cho gây phá thai nội khoa. Nghiên cứu về phá thai nội khoa sau 12 tuần cho thấy liều lặp lại của Misoprostol nên được sử dụng khi tăng tuổi thai (Bảng 1). Các nghiên cứu trong lĩnh vực này đang được thực hiện và khuyến cáo có thể thay đổi khi nghiên cứu hoàn thành.

2.4.4. Khuyến cáo cho phá thai  nội khoa đến 12 tuần (84 ngày) khi không  có Mifepristone

Mifepristone hiện được chấp nhận tại 50 quốc gia ^[9]. Do đó, có rất nhiều quốc gia không sẵn có Mifepristone và phương pháp thay thế phải được sử dụng cho phá thai nội khoa. Methotrexate kết hợp với Misoprostol ít hiệu quả hơn Mifepristone kết hợp với Misoprostol nhưng hiệu quả hơn Misoprostol đơn trị; do đó, Methotrexate kết hợp với Misoprostol đôi khi được dùng cho phá thai nội khoa đến hết 12 tuần. Tuy nhiên, Bảng độc tính WHO khuyến cáo phản đối việc sử dụng Methotrexate cho gây phá thai dựa trên mối quan tâm về quái thai ở lần mang thai kế tiếp ^[10]. Thay vào đó, ở những vùng chưa có Mifepristone, phương pháp khuyến cáo phá thai nội khoa đối với thai kỳ dưới 12 tuần là đơn trị Misoprostol, lặp đi lặp lại 3 liều cách nhau ít nhất  3 giờ nhưng không quá 12 giờ (Bảng 1). Thai phụ có thể được chỉ định Misoprostol đường đặt âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi; Tuy nhiên, Misoprostol ngậm dưới lưỡi có liên quan với tỷ lệ các tác dụng phụ cao hơn so với đặt âm đạo. Ngoài ra, đường ngậm dưới lưỡi là ít hiệu quả ở phụ nữ chưa sinh đẻ khi lặp lại liều Misoprostol trong khoảng cách thời gian dài hơn 3 giờ.

2.4.5. Khuyến cáo cho phá thai nội khoa sau 12 tuần (sau 84 ngày)

Phá thai nội khoa sau 12 tuần là một lĩnh vực đang tiếp tục nghiên cứu và nhiều phác đồ thuốc khác nhau đã được nghiên cứu. Rất khó để thực hiện các nghiên cứu để xác định phác đồ hiệu quả nhất cho nhóm này bởi vì có thể thay đổi với tuổi thai, mức độ sẩy thai xảy ra ít hơn ở tuổi thai muộn hơn. Ở tuổi thai sớm, phác đồ kết hợp có hiệu quả hơn phác đồ đơn thuốc. Phác đồ khuyến cáo là dùng Mifepristone uống, 36-48 giờ sau  lặp lại liều Misoprostol (Bảng 1). Một khoảng thời gian ít hơn 36 giờ giữa Mifepristone và Misoprostol có liên quan tới một khoảng thời gian lâu hơn để sẩy thai và tỷ lệ sẩy thai không trọn cao hơn. Phụ nữ có một vết sẹo tử cung có nguy cơ vỡ tử cung rất thấp (0,3%) trong quá trình phá thai nội khoa sử dụng Misoprostol trong ba tháng thứ hai của thai kỳ ^[11]. Phương pháp khuyến cáo phá thai nội khoa khi Mifepristone không sẵn có là đơn trị Misoprostol, lặp đi lặp lại mỗi 3 giờ đến 5 liều (Bảng 1). Nhỏ thuốc Ethacridine lactate được kết hợp có liên quan tới khoảng thời gian để sẩy thai cũng tương tự như đối với phác đồ sử dụng Misoprostol đơn thuần; Tuy nhiên, các nghiên cứu đã không so sánh an toàn hoặc hiệu quả của việc sử dụng này với  kết hợp Mifepristone và Misoprostol.

2.4.6. Khuyến cáo cho việc chuẩn bị cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa đến hết 12-14 tuần (đến hết 84-98 ngày)

Chuẩn bị cổ tử cung để cải thiện sự giãn nở cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa có thể được thực hiện bằng cách sử dụng que nong thẩm thấu hoặc Misoprostol. Nếu sử dụng Misoprostol để chuẩn bị cổ tử cung, có thể dùng một liều đơn 400 mcg hoặc ngậm dưới lưỡi 2 giờ trước thủ thuật hoặc  đặt âm đạo 3 giờ trước thủ thuật (Bảng 1). Phương pháp chuẩn bị cổ tử cung có thể được xem xét cho phụ nữ ở mọi tuổi thai để tạo điều kiện giãn nở cổ tử cung; chuẩn bị cổ tử cung được khuyến cáo cho tất cả phụ nữ trải qua phá thai ngoại khoa ở tuổi thai quá 12 - 14 tuần. Ở 3 tháng đầu thai kỳ, chuẩn bị cổ tử cung đã được chứng minh là không làm giảm các tác dụng phụ quan trọng như thủng tử cung hoặc rách cổ tử cung, mặc dù làm giảm tỷ lệ sẩy thai không trọn sau điều trị ngoại khoa. Không có các que nong thẩm thấu hoặc Misoprostol không nên hạn chế tiếp cận dịch vụ phá thai. Cần xem xét đến sự gia tăng thời gian và tác dụng phụ (đau, chảy máu âm đạo và mức sẩy thai nhanh chóng) liên quan đến việc chuẩn bị cổ tử cung. Chi phí, tính sẵn có của phương pháp chuẩn bị cổ tử cung ở địa phương và  việc đào tạo sử dụng các phương pháp sẽ ảnh hưởng đến sự lựa chọn của phương pháp sử dụng.

2.4.7. Khuyến cáo cho việc chuẩn bị cổ tử cung trước khi phá thai ngoại khoa ở 14 tuần hoặc sau đó (98 ngày hoặc sau đó)

Tất cả phụ nữ trải qua nong và bài xuất ở 14 tuần hoặc trễ hơn phải trải qua chuẩn bị cổ tử cung trước khi thực hiện. Các phương pháp được khuyến cáo chuẩn bị cổ tử cung trước khi nong và bài xuất bao gồm que nong thẩm thấu hoặc Misoprostol. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đã so sánh trực tiếp Misoprostol đặt âm đạo với laminaria qua đêm, cho thấy rằng que nong thẩm thấu giảm thời gian quy trình và nhu cầu tiếp tục nong so với việc sử dụng Misoprostol ^[12]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác liên quan đến phụ nữ ở 13-20 tuần tuổi thai phát hiện ra rằng sự nong cổ tử cung với laminaria đã được tăng tác dụng bằng cách sử dụng Misoprostol ngậm áp má trước thủ thuật nhưng tác dụng này chỉ được tìm thấy trong thai kỳ 19-20 tuần ^[13]. Hiệu quả của Misoprostol trước nong và bài xuất sau 20 tuần tuổi thai đã không được nghiên cứu trong nghiên cứu so sánh.

3. Kết luận

Trong năm 2010, 287 000 phụ nữ chết trong và sau khi mang thai và sinh con. Các biến chứng chính chiếm 80% tất cả các ca tử vong mẹ là xuất huyết (đặc biệt là BHSS), nhiễm trùng hậu sản, cao huyết áp trong thai kỳ và phá thai không an toàn ^[14].

Ứng dụng chứng cứ theo định hướng của việc sử dụng Misoprostol qua một loạt lĩnh vực sản và phụ khoa có khả năng làm giảm tỷ lệ tử vong bà mẹ phù hợp với kêu gọi hành động đưa ra trong Mục tiêu Phát triển Thiên niên kỷ. Như đã thảo luận, Misoprostol có thể được sử dụng như một tác nhân khởi phát chuyển dạ trong ba tháng thứ ba thai kỳ, góp phần chuyển dạ nhanh trong các trường hợp cần can thiệp cho mẹ và thai nhi như bệnh cao huyết áp và nhiễm trùng. Misoprostol có vai trò trong phòng ngừa và điều trị BHSS; mặc dù Misoprostol không phải là một lựa chọn đầu tiên, có bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng Misoprostol khi Oxytocin không có. Cuối cùng, Misoprostol là một thuốc cần thiết cho việc phá thai an toàn.

Tất cả các khuyến cáo của WHO về việc sử dụng Misoprostol trong nhiều đối tượng sản và phụ khoa đã được phát triển dựa trên các bằng chứng tốt nhất hiện có thông qua một quá trình phát triển các hướng dẫn nghiêm ngặt. Bởi vì các phác đồ dựa trên bằng chứng cho việc sử dụng Misoprostol an toàn và hiệu quả thay đổi tùy theo chỉ dẫn và cũng có thể khác nhau theo cách thiết lập, các tài liệu này tóm tắt hướng dẫn hiện hành để sử dụng Misoprostol. Khi bằng chứng mới sẵn có, WHO sẽ cập nhật khuyến cáo phù hợp, bổ sung công cụ thực hành cho các nhà hoạch định chính sách và các nhà lâm sàng.

Nguồn:

Jennifer Tang, Nathalie Kapp, Monica Dragoman, Joao Paulo de Souza. WHO recommendations for misoprostol use for obstetric andgynecologic indications. International journal of Gynecology and Obstetrics 121 (2013)186-189.

Tài liệu tham khảo

1. Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM, Pileggi C. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2010(10):CD000941.
2. Alfirevic Z, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2006(2):CD001338.
3. Muzonzini G, Hofmeyr GJ. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD004221.
4. Dodd JM, Crowther CA. Misoprostol for induction of labour to terminate pregnancy in the second or third trimester for women with a fetal anomaly or after intrauterine fetal death. Cochrane Database Syst Rev 2010(4):CD004901.
5. Blum J, Winikoff B, Raghavan S, Dabash R, RamadanMC, Dilbaz B, et al. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women receiving prophylactic oxytocin: a double-blind, randomised, non-inferiority trial.Lancet 2010;375(9710):217–23.
6. Winikoff B, Dabash R, Durocher J, Darwish E, Nguyen TN, LeónW, et al. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women not exposed to oxytocin during labour: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2010;375(9710):210–6.
7. Hamoda H, Ashok PW, Flett GM, Templeton A. A randomised controlled trial of mifepristone in combination withmisoprostol administered sublingually or vaginally for medical abortion up to 13 weeks of gestation. BJOG 2005;112(8):1102–8.
8. Tang OS,Miao BY, Lee SW, Ho PC. Pilot study on the use of repeated doses of sublingual misoprostol in termination of pregnancy up to 12 weeks gestation: efficacy and acceptability. Hum Reprod 2002;17(3):654–8.
9. Gynuity Health Projects. List of Mifepristone Approval. http://gynuity.org/downloads/biblio_ref_list_mife.pdf. [Published January 2004. Updated June 2011. Accessed October1, 2012].
10. UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research, Developmentand Research Training in Human Reproduction. Methotrexate for the terminationof early pregnancy: a toxicology review. Reprod Health Matters 1997:9162–6.
11. Goyal V. Uterine rupture in second-trimester misoprostol-induced abortion aftercesarean delivery: a systematic review. Obstet Gynecol 2009;113(5):1117–23.
12. Goldberg AB, Drey EA, Whitaker AK, Kang MS, Meckstroth KR, Darney PD. Misoprostol compared with laminaria before early second-trimester surgical abortion:a randomized trial. Obstet Gynecol 2005;106(2):234–41.
13. Edelman AB, Buckmaster JG, Goetsch MF, Nichols MD, Jensen JT. Cervical preparation using laminaria with adjunctive buccal misoprostol before second-trimester dilation and evacuation procedures: a randomized clinical trial. AmJ Obstet Gynecol 2006;194(2):425–30.
14. World Health Organization, UNICEF, UNFPA, The World Bank. Trends in maternalmortality: 1990 to 2010 WHO, UNICEF, UNFPA and The World Bank estimates.http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789241503631_eng.pdf. [Published 2012].