Dị ứng kháng sinh

Phản ứng dị ứng với kháng sinh tuy chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong số những báo cáo về phản ứng có hại do thuốc (ADRs) nhưng cũng gây ra một tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể, đồng thời làm tăng chi phí dành cho chăm sóc sức khỏe.  

II.  Đặc điểm bệnh sinh:

Phản ứng dị ứng, theo định nghĩa, là phản qua trung gian miễn dịch. Một thuốc có thể gây ra nhiều đáp ứng miễn dịch khác nhau, và nhiều yếu tố nhận diện kháng nguyên có thể được tạo ra từ một thuốc. Ví dụ, một yếu tố nhận diện kháng nguyên chính và một vài yếu tố nhận diện kháng nguyên phụ của penicillin đã được xác định. Tế bào T đóng vai trò ưu thế trong phản ứng quá mẫn chậm, bao gồm ban sẩn do kháng sinh cảm ứng, trong khi kháng thể đặc hiệu IgE gây ra phản ứng nổi mề đay. 

III.  Đặc trưng lâm sàng

Đặc trưng về mặt lâm sàng của dị ứng kháng sinh rất đa dạng tuỳ theo loại và mức độ nghiêm trọng của phản ứng và cơ quan bị ảnh hưởng. Những yếu tố như loại thuốc sử dụng, tính chất của căn bệnh đang điều trị và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân được xem là đóng vai trò quan trọng trong biểu hiện lâm sàng của những đáp ứng này. Phần lớn những phản ứng đối với kháng sinh thường gặp là ban sẩn trên da, nổi mày đay và ngứa.

Những phản ứng này thường xảy ra vài ngày cho đến vài tuần sau khi tiếp xúc với thuốc (trong quá trình này xảy ra sự mẫn cảm), mặc dù ở lần tiếp xúc thứ hai, phản ứng thường xảy ra sớm hơn nhiều, đôi khi chỉ trong vòng vài phút đến vài giờ. Trong một vài trường hợp, có thể xảy ra hội chứng quá mẫn đặc trưng bởi sốt, thiếu bạch cầu ưa eosin và những biểu hiện ngoài da khác. 

Một vài kháng sinh cũng gây ảnh hưởng đến những cơ quan khác ngoài da. Chẳng hạn như sự kết hợp giữa amoxicillin và acid clavulanic có thể gây tổn thương gan, tắc mật; trong khi tán huyết và thiếu huyết cầu tố - hầu hết gây ra bởi kháng thể đặc hiệu với thuốc - được báo cáo khi sử dụng liều cao penicillin và cephalosporin. Những phản ứng nghiêm trọng như phản ứng phản vệ điều hòa bởi kháng thể đặc hiệu IgE rất hiếm xảy ra. Mặc dù về lý thuyết phản ứng phản vệ có thể xảy ra với bất kỳ kháng sinh nào, chỉ có tần suất phản ứng phản vệ gây ra bởi penicillin được mô tả nhiều.

IV.  Một số trường hợp đặc biệt:

1.Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch (HIV):

Người bị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch (HIV) có tần suất dị ứng đối với một số kháng sinh (bao gồm sulfamethoxazole, amoxicillin, clindamycin, dapsone, và amithiozone) cao hơn so với người bình thường. Quá mẫn với trimethoprim–sulfamethoxazole xảy ra ở 20%– 80% bệnh nhân nhiễm HIV, trong khi ở người không bị nhiễm tỷ lệ này là 1- 3%. Nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ cao như vậy chưa được biết rõ, nhưng có thể là do ảnh hưởng trên quá trình chuyển hoá thuốc, làm giảm lượng glutathione, hoặc cả hai nguyên nhân trên.

2. Xơ nang: 

Khoảng 30% bệnh nhân xơ nang bị dị ứng với một hoặc nhiều kháng sinh. Piperacillin, ceftazidime, và ticarcillin là những kháng sinh thường được đề cập đến, với nguy cơ khi dùng đường tiêm cao hơn so với đường uống. Sử dụng kháng sinh nhiều lần và đáp ứng miễn dịch quá mức được xem là nguyên nhân của tỷ lệ phản ứng dị ứng cao ở những bệnh nhân này. 

3. Tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm trùng:

Khả năng xảy ra phản ứng về da với penicillin và những kháng sinh khác tăng lên ở những bệnh nhân bị tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm trùng. Mặc dù cơ chế của những phản ứng này chưa rõ, người ta cho rằng nhiễm virus có thể làm thay đổi tình trạng miễn dịch của kí chủ. Trong trường hợp này, những thuốc gây dị ứng có thể được sử dụng trở lại một cách an toàn sau khi việc nhiễm virus đã được giải quyết.

V.  Đánh giá dị ứng kháng sinh:

1. Đánh giá về mặt lâm sàng

Lấy thông tin về bệnh sử của bệnh nhân là việc làm cần thiết để đánh giá dị ứng kháng sinh và phân biệt phản ứng dị ứng với những phản ứng có hại khác. Thông tin này rất quan trọng, do việc đánh giá sai mức độ nghiêm trọng của phản ứng dị ứng có thể dẫn đến sử dụng lãng phí những kháng sinh khác và làm gia tăng sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Có thể đặt ra những câu hỏi đối với bệnh nhân để biết được phản ứng xảy ra có qua trung gian miễn dịch hay không, và nếu đúng như vậy, cần xác định thêm phản ứng đó thuộc loại nào. Cần khuyến khích những bệnh nhân nghi ngờ dị ứng với kháng sinh cung cấp tất cả những dữ liệu y khoa liên quan đến phản ứng có hại do thuốc trước đây.  Bệnh sử của một bệnh nhân có phản ứng với kháng sinh cần bao gồm một bảng mô tả chi tiết về triệu chứng nhẹ (phát ban, nổi mẩn, phù mạch, hoặc khó thở) hay nghiêm trọng (đe dọa tính mạng). Nghiên cứu về diễn biến thời gian của phản ứng giúp xác định sự việc đó có phải là một phản ứng với thuốc hay không, ví dụ phản ứng phản vệ thường xảy ra trong vòng vài phút sau khi dùng thuốc. Đánh giá danh sách tất cả những thuốc bệnh nhân đã dùng tại thời điểm sự việc xảy ra để biết triệu chứng xảy ra là do phản ứng với kháng sinh hay với một thuốc khác (chẳng hạn như aspirin).

Phản ứng có thể gây ra bởi hoạt tính dược lý của thuốc?

Thông tin về những phản ứng có hại không qua trung gian miễn dịch của nhiều thuốc phải kê toa được cung cấp trong các tài liệu như Vidal, PDR (The Physicians Desk Reference) bao gồm độc tính, tác dụng phụ và tương tác thuốc.

Phản ứng xảy ra có phải là phản ứng liều đầu không ?

Những phản ứng xảy ra ở liều đầu tiên có thể là phản ứng không qua trung gian miễn dịch, cũng có thể là biểu hiện của sự mẫn cảm trước đó. Mẫn cảm có thể xảy ra ở lần tiếp xúc trước đó với một thuốc khác có chứa yếu tố nhận diện kháng nguyên chung cho cả hai thuốc.

Nổi mày đay, phù mạch và phản ứng phản vệ gây ra bởi kháng thể đặc hiệu IgE đòi hỏi phải có một giai đoạn mẫn cảm (không xảy ra ở liều đầu). Tuy nhiên, những phản ứng này có thể xảy ra do sự phóng thích trực tiếp các chất trung gian từ tế bào mast (không qua cơ chế miễn dịch). Trong trường hợp này, phản ứng có thể xảy ra ở liều đầu. Một số kháng sinh (Vancomycin và họ Fluoroquinolon) gây ra sự phóng thích trực tiếp các chất trung gian từ tế bào mast mà không qua trung gian IgE. Những phản ứng như vậy có thể lặp lại ở những lần sử dụng thuốc sau đó. Ban sẩn là phản ứng qua trung gian tế bào T. Một vài trường hợp giảm tế bào huyết cầu là do cảm ứng miễn dịch và qua trung gian IgG hoặc IgM.

Phản ứng tức thì (phản ứng xảy ra trong vòng vài phút đến vài giờ) gợi ý một phản ứng qua trung gian IgE và gây ra bởi sự hình thành kháng thể IgE trước đó. Tán huyết do thuốc có thể xảy ra sau khi dùng thuốc  một thời gian ngắn nếu kháng thể đặc hiệu IgG được tạo ra trước đó còn tồn tại.  Những phản ứng chậm (xảy ra sau vài ngày đến vài tuần) gợi ý cơ chế qua trung gian tế bào T đặc hiệu. Những phản ứng loại này gồm có eczema, ban sẩn, bỏng rộp  và sẩn - mụn.

2. Test chẩn đoán:

Test da có thể được sử dụng để xác định kháng thể đặc hiệu IgE. Tuy nhiên, ngoại trừ penicillin, những kháng nguyên có liên quan của hầu hết các thuốc (có thể bắt nguồn từ một chất chuyển hoá không xác định của thuốc hay sản phẩm giáng hoá) không được biết rõ. Như vậy, đối với hầu hết các thuốc, không có thuốc thử in vivo hay in vitro để xác định kháng thể IgE đặc hiệu. Mặc dù những chuyên gia về dị ứng có thể sử dụng phức hợp kháng sinh gốc để kiểm tra, phản ứng test da âm tính không có nghĩa là không có kháng thể IgE. Hơn nữa, một kết quả âm tính chỉ có thể đơn thuần nói lên rằng kỹ thuật xét nghiệm không đủ độ nhạy, hoặc có thể kháng nguyên sử dụng không phù hợp. 

Các yếu tố nhận diện kháng chính  và phụ của penicillin

Đối với những phản ứng được dự đoán/nghi ngờ là do IgE, giải cảm ứng có thể được thực hiện nếu chất gây dị ứng cần thiết phải sử dụng trong quá trình điều trị. Giải cảm ứng được thực hiện bởi một nhân viên y tế đã được huấn luyện thích hợp/ bài bản, nơi thực hiện thường là tại bệnh viện. Trong quá trình này, bệnh nhân được cho dùng kháng sinh với liều lượng tăng dần trong một khoảng thời gian cho đến khi đạt đến liều trị liệu. Liều khởi đầu thường dùng được tính bằng microgam, có thể dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch, nhưng đường uống dường như ít gây dị ứng hơn. Liều dùng được tăng lên mỗi 15-30 phút. Trong đa số trường hợp, nồng độ trị liệu có thể đạt được trong vòng 4-5 giờ. Bệnh nhân được theo dõi sát trong suốt quá trình và thuốc kháng histamin và thuốc chẹn thụ thể beta dạng hít được sử dụng lần lượt trong trường hợp bệnh  nhân có phản ứng dạng mày đay và co thắt phế quản. Nếu bệnh nhân có phản ứng nhẹ (đỏ bừng, mày đay), có thể rút ngắn quá trình ở liều cuối cùng có thể dung nạp, nếu xảy ra phản ứng nghiêm trọng (tụt huyết áp hoặc co thắt phế quản mạnh), nên dừng việc giải cảm ứng và lựa chọn một kháng sinh khác. 

Cơ chế đạt đến sự dung nạp trên lâm sàng vẫn chưa rõ, nhưng người ta cho rằng cơ chế này có liên quan đến sự giải cảm ứng tế bào mast đặc hiệu với kháng nguyên. Sau khi giải cảm ứng, bệnh nhân phải duy trì thuốc liên tục trong suốt quá trình điều trị. Giải cảm ứng chỉ mang tính chất tạm thời. Vì vậy, nếu bệnh nhân buộc phải sử dụng lại loại thuốc gây dị ứng ở những lần sau, việc giải cảm ứng phải được thực hiện lại từ đầu trước mỗi đợt điều trị.

Trong một nghiên cứu hồi cứu, giải cảm ứng đối với những bệnh nhân dị ứng thuốc qua trung gian IgE đã thành công ở 43 ca trên tổng số 57 ca (75 %). Có 11 trường hợp giải cảm ứng (19%)  gặp trở ngại do những phản ứng dị ứng nghiêm  trọng xảy ra trong quá trình giải cảm ứng hay vài ngày sau khi quá trình đã hoàn tất (bệnh huyết thanh); 3 người kết thúc vì những lý do khác hơn là phản ứng  dị ứng. Trong phần lớn trường hợp giải cảm ứng thất bại, dị ứng thuốc dường như  không chỉ qua trung gian IgE. Việc giải cảm ứng thất bại nhiều hơn ở những bệnh nhân bị xơ nang.

Đối với những phản ứng được xem như không qua trung gian IgE, việc xử trí phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng của những phản ứng trước đó. Đối với trường hợp ban sẩn, nhà chuyên môn có thể cân nhắc việc áp dụng thử nghiệm tăng liều, tương đương với một test kích thích. Liều khởi đầu thường cao hơn liều sử dụng để giải dị ứng (milligram so với microgram) và khoảng cách giữa các liều thay đổi từ vài giờ cho đến vài ngày hay thậm chí là vài tuần. Bệnh nhân được theo dõi những phản ứng có hại, thường gặp nhất là phản ứng về da. Khi phản ứng xảy ra, việc có tiếp tục sử dụng kháng sinh hay không phụ thuộc vào bản chất của phản ứng. Nếu có những tổn thương dạng bỏng rộp hoặc tổn thương trên niêm mạc, cần phải ngưng dùng thuốc. Nếu những phản ứng nhẹ hơn xảy ra, ví dụ như ban sẩn, có thể tiếp tục thử nghiệm kết hợp với việc sử dụng thuốc kháng histamine hoặc corticosteroid, hoặc cả hai thuốc nếu cần thiết.

Trong một nghiên cứu do Carr A. và cộng sự tiến hành năm 1991 trên những bệnh nhân nhiễm HIV đã từng có phản ứng với  sulfamethoxazole, khi sử dụng thuốc lặp lại, phản ứng quá mẫn (phát ban dạng sởi,  sốt, hoặc cả hai) đã được ghi nhận ở 58% bệnh nhân. Một số thử nghiệm tăng liều đã được áp dụng thành công ở những bệnh nhân như vậy. Phân tích một số nghiên cứu  cho thấy việc sử dụng sulfamethoxazole lặp lại với chế độ liều tăng dần cho phép sử dụng thuốc trong hơn 75% trường hợp được điều trị theo phương pháp này. Tuy nhiên, việc sử dụng lặp lại là chống chỉ định sau khi đã có bất kỳ phản ứng  nào không qua trung gian IgE (thiếu máu tán huyết do thuốc, phản ứng phức hợp miễn dịch, hội chứng Stevens–Johnson và nhiễm độc hoại tử da).

Penicillins và Cephalosporin cùng có cấu trúc vòng -lactam, điều này gây lo ngại về phản ứng chéo. Mặc dù chỉ có một tỷ lệ hơn 10% phản ứng chéo được báo cáo, con số này cần được nhìn nhận một cách thận trọng vì kết quả thu được dựa trên nghiên cứu hồi cứu, trong đó dị ứng penicillin  không được xác định một cách thường qui bằng cách thử phản ứng da và ít nhất một vài phản ứng trong số đó không qua trung gian miễn dịch. Những dữ liệu sẵn có –  dù chỉ dựa trên số lượng nhỏ - cho thấy nguy cơ dị ứng với pephalosporin tăng lên ở những bệnh nhân có phản ứng dương tính với test da bằng penicillin. Tổng hợp dữ liệu từ 11 nghiên cứu sử dụng pephalosporin ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng Penicillin, phản ứng với pephalosporin được ghi nhận đã xảy ra ở 6 trên 135 bệnh  nhân có phản ứng test da penicillin dương tính (4.4%), con số này là 2 trên 351 (0.6%) trong nhóm bệnh nhân âm tính với test da penicillin.

Mặc dù phần lớn bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin sẽ dung nạp với cephalosporin, vẫn cần phải thận trọng khi sử dụng cephalosporin ở những đối tượng này, đặc biệt là những bệnh nhân đã từng có phản ứng đe doạ tính mạng. Trong số 12 trường hợp có phản ứng phản vệ đe doạ tính mạng ở Anh từ năm 1992 đến năm 1997, 6 trường hợp xảy ra sau liều cephalosporin đầu tiên và 3 trong 6 bệnh nhân được biết có dị ứng với penicillin trước đó.

Đối với bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin nhưng cần phải sử dụng cephalosporin, việc điều trị phụ thuộc vào phản ứng trước đó có qua trung gian IgE hay không. Biện pháp test da chỉ đảm bảo trong trường hợp phản ứng có cơ chế qua trung gian IgE hoặc bệnh nhân có tiền sử không rõ ràng. Trong một nghiên cứu, một phần ba số bệnh nhân dương tính với test da có tiền sử dị ứng với penicillin không rõ hoặc không chính xác. Nếu phản ứng dương tính và việc sử dụng cephalosporin là cần thiết, cần thực hiện việc giải cảm ứng bằng cách sử dụng cephalosporin được lựa chọn để điều trị. Một biện pháp thay thế là sử dụng thử nghiệm tăng liều (Graded Challenge) với cephalosporin, nhưng cần lưu ý nguy cơ quá mẫn mặc dù tỷ lệ xảy ra rất thấp. Nếu tiền sử bệnh nhân cho thấy phản ứng không qua trung gian IgE, việc tiến hành một thử nghiệm tăng liều được xem là an toàn mà không cần test da trước.

VIII.  Kết luận và đề nghị

Cơ chế căn bản của dị ứng kháng sinh chưa được làm sáng tỏ. Sự hiểu biết về cơ chế này là cần thiết để tạo điều kiện cho sự phát triển của những công cụ chẩn đoán tốt hơn và những thuốc ít gây dị ứng hơn. 

Một số bệnh nhân khai báo về phản ứng có hại đối với  nhiều kháng sinh không có mối liên hệ về hoá học, được gọi là hội chứng dị ứng với nhiều thuốc. Vấn đề này còn gây nhiều tranh cãi, và cần có những xét nghiệm chẩn đoán được công nhận để đánh giá phản ứng dị ứng ở những bệnh nhân này.

Những bệnh nhân có báo cáo về tiền sử dị ứng kháng sinh cần được đánh giá một cách rõ ràng về bản chất của phản ứng để xác định phản ứng đó có qua trung gian miễn dịch hay không. Đối với những bệnh nhân có tiền sử bệnh gợi ý một phản ứng với penicillin qua trung gian Ig-E, test da được chỉ định trước khi cho họ sử dụng một kháng sinh -lactam khác. Nếu kết quả là âm tính, có thể sử dụng kháng sinh họ -lactam. Nếu kết quả là dương tính hoặc không thể làm test, nên tránh dùng kháng sinh nhóm -lactam hoặc tiến hành giải dị ứng.

Tài liệu tham khảo:

1. Antibiotic Allergy, Rebecca S. Gruchalla, M.D., Ph.D. and Munir Pirmohamed, Ph.D., F.R.C.P.N Engl J Med 2006; 354:601-609

2.Cephalosporin Use in Treatment of Patients With Penicillin Allergies: Cephalosporin Allergy and Cross-reactivity in Penicillin Allergy, Daryl D. DePestel, Ph.D et al., J Am Pharm Assoc.2008;48(4):530-540