Có thể sử dụng Fluconazole đường uống cho phụ nữ cho con bú hay không?

Ds. Nguyễn Tấn Xuân Trang (lược dịch)
Khoa Dược

Fluconazole là một thuốc kháng nấm nhóm triazol được sử dụng bằng đường uống để điều trị một số bệnh nhiễm nấm bề mặt và được sử dụng hoặc bằng đường uống hoặc bằng đường tiêm đối với các viêm nhiễm hệ thống do các tác nhân bao gồm candida, coccidioidomycosis và cryptococcosis (1,2). Liều điều trị cho những trường hợp này rất khác nhau.

Theo giấy phép lưu hành của các sản phẩm chứa Fluconazol, có thể cho bú sữa mẹ sau khi dùng liều duy nhất Fluconazole 200mg hoặc thấp hơn, nhưng việc cho bú sữa mẹ lại không được khuyến cáo sau khi dùng liều lặp lại hoặc dùng Fluconazole liều cao (3).

Tuy nhiên, một tổng quan của chương trình Canadian Motherisk kết luận rằng không cần gián đoạn việc cho bú mẹ khi mẹ được điều trị với Fluconazole (4). 

Trả lời:

Bằng chứng xác định lượng Fluconazole tiết qua sữa mẹ vẫn còn giới hạn trong hai ca báo cáo.

Ở một bà mẹ cho con bú có dùng Fluconazole, 200mg uống một lần mỗi ngày, lượng thuốc trong sữa được xác định vào ngày thứ 18 (nửa tiếng trước khi dùng thuốc và 2, 4 và 10 giờ sau khi dùng) và 30 (12, 24, 36, và 48 giờ sau khi dùng thuốc) của đợt điều trị (tương ứng với hậu sản ngày thứ 8 và 20) và trong huyết tương của mẹ vào ngày thứ 18. Nồng độ đỉnh trong sữa là 4,1 microgam/ ml đạt được sau khi dùng thuốc 2 giờ. Thời gian bán thải trong sữa mẹ là 26,9 giờ, so với 18,6 giờ trong huyết tương mẹ với tỷ lệ sữa: huyết tương là 0,9 (5).

Trong trường hợp thứ hai, một bà mẹ hậu sản tuần thứ 12 được cho uống một liều duy nhất Fluconazole 150mg để điều trị viêm âm đạo do Candida. Nồng độ cao nhất trong sữa và huyết tương là 2,93 và 6,42 microgam/ ml đạt được sau khi dùng thuốc 2 giờ. Nồng độ Fluconazole trong sữa là 1,76 và 0,98 microgram/ ml vào thời điểm 24 và 48 giờ sau khi dùng thuốc. Tỷ lệ sữa: huyết thanh là 0,46 ở giờ thứ 2 và 0,85 ở giờ thứ 5 và giờ thứ 24. Nồng độ thuốc trong sữa tương đối thấp sau khi dùng thuốc 2 giờ có thể là do sự phân bố Fluconazole không hoàn toàn và sớm trong sữa mẹ. Thời gian bán thải trong sữa khoảng 30 giờ, so với 35 giờ trong huyết tương (6).

Một tổng quan về việc sử dụng thuốc kháng nấm trong thời gian cho con bú cho thấy rằng bởi vì Fluconazole có sinh khả dụng tốt, không bị ảnh hưởng bởi pH dạ dày nên trẻ sơ sinh bú mẹ sẽ bị hấp thu một lượng đáng kể Fluconazole, trái ngược với các azole khác. Trong trường hợp điều trị Fluconazole liều duy nhất cho bệnh viêm âm đạo do Candida, người mẹ có thể duy trì việc cho bú trong khoảng sau 4 ngày khi mà khoảng 90% Fluconazole đã được bài tiết. Các tác giả kết luận rằng có thể thận trọng ngưng cho bú trong trường hợp điều trị kéo dài hoặc chuyển sang một loại azol kháng nấm khác (7).

Fluconazole được sử dụng cho trẻ sơ sinh ở Anh. Trẻ sơ sinh bài tiết Fluconazole chậm. Liều Fluconazole để điều trị nhiễm Candida niêm mạc là 3mg/ kg mỗi 72 giờ ở trẻ từ 0-2 tuần tuổi, tần suất tăng lên mỗi 48 giờ ở trẻ từ 2-4 tuần tuổi và sau đó mỗi ngày khi trên 4 tuần tuổi. Liều dùng tăng gấp đôi đối với nhiễm Candida xâm lấn (2, 3). Sử dụng dữ liệu về nồng độ đỉnh trong sữa từ hai ca báo cáo (5, 6), một trẻ sơ sinh bú mẹ mà mẹ được cho Fluconazole 200mg mỗi ngày sẽ nhận được tối đa khoảng 0,6mg/ kg mỗi ngày - dựa trên mức tiêu thụ sữa 150mLI/ kg/ ngày (8) – tương đương 60% liều thấp nhất được khuyến cáo ở trẻ <2 tuần tuổi và 20% đối với trẻ từ 1 tháng tuổi trở lên (2, 3).

Fluconazole đã được điều trị thành công trong giai đoạn cho con bú để điều trị các triệu chứng của nhiễm Candida (9-12). Một nghiên cứu của Học viện về thuốc trong giai đoạn cho con bú (The Academy of Breastfeeding Medicine) đã thấy rằng Fluconazole đường uống thường được kê toa cho các bà mẹ đang cho con bú để điều trị bệnh candida vú, đặc biệt là với các trường hợp tái phát hoặc kéo dài. Tuy nhiên, người ta cũng cho rằng một số triệu chứng của nhiễm trùng vú, đau vú và núm vú thường được chẩn đoán không chính xác là do nhiễm Candida (14,15) dẫn đến điều trị không phù hợp với Fluconazole, trong khi đó nhiễm khuẩn do tụ cầu là nguyên nhân phổ biến nhất (14).

Fluconazole cũng được điều trị thành công ở trẻ sơ sinh non tháng mà không có báo cáo về các tác dụng phụ để điều trị nhiễm Candida bao gồm: một trẻ sơ sinh 28 tuần được điều trị với Fluconazole IV, 6mg/ kg/ ngày, trong 20 ngày đối với nhiễm Candida lan tỏa (16); một trẻ sơ sinh non 3 ngày tuổi được điều trị với Fluconazole IV, 5mg/ kg/ ngày, trong 22 ngày đối với nhiễm Candida màng não (17); và trẻ sơ sinh 36 tuần được điều trị với Fluconazole IV, 6mg/ kg/ ngày trong 14 ngày đối với nhiễm Candida lan tỏa (18).

Tóm lại:

• Có rất ít dữ liệu về sự bài tiết Fluconazole trong sữa mẹ.

• Fluconazole, sau khi uống liều 200mg, có nồng độ trong sữa mẹ tương đương như trong huyết tương của mẹ.

• Fluconazole được khuyến cáo sử dụng điều trị cho trẻ sơ sinh bị nhiễm nấm với liều khởi đầu là 3mg/ kg mỗi 72 giờ. Liều ước tính của Fluconazole khi trẻ bú mẹ có nồng độ đỉnh Fluconazole trong sữa xấp xỉ 0,6mg/ kg/ ngày, tương đương 60% liều cho trẻ sơ sinh và 20% liều cho trẻ từ 1 tháng tuổi trở lên.

• Fluconazole thường được sử dụng để điều trị những trường hợp nhiễm candida có liên quan đến bú mẹ, và đã được sử dụng để điều trị những trường hợp nhiễm candida nặng ở trẻ sơ sinh non tháng và đủ tháng. Do đó có kinh nghiệm lâm sàng trong việc phơi nhiễm với Fluconazole ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.

• Kết hợp các yếu tố này và việc sử dụng phổ biến Fluconazole mà không có báo cáo tác dụng phụ ở trẻ bú mẹ, cho thấy Fluconazole đường uống là an toàn đối với mẹ có con sinh đủ tháng đang cho con bú và không cần gián đoạn bú mẹ, bất kể chế độ liều dùng nào.

• Sử dụng Fluconazole đường uống ở mẹ có con sinh non và đang cho con bú cần thận trọng do không có bằng chứng về sự an toàn và còn hạn chế về kinh nghiệm lâm sàng.

Một số hạn chế:

• Có ít bằng chứng liên quan đến bài tiết Fluconazole trong sữa mẹ.

• Không có bằng chứng và hạn chế về kinh nghiệm để đánh giá nguy cơ phơi nhiễm của trẻ non tháng với nồng độ Fluconazole trong sữa mẹ.

• Ngược với những hạn chế này là sự đồng thuận của ý kiến ​​chuyên gia và việc sử dụng phổ biến Fluconazole mà không có bằng chứng được xác nhận về nguy cơ khi sử dụng ở những bà mẹ đang cho con bú. 

Tài liệu tham khảo:

1. Brayfield A (ed), Martindale: The Complete Drug Reference. [online] London: Pharmaceutical Press <http://www.medicinescomplete.com> [Accessed on 13/11/2016].

2. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online) London: BMJ Group, Pharmaceutical Press, and RCPCH Publications <http://www.evidence.nhs.uk/formulary/bnfc/current > [Accessed on 13/11/2016]

3. Summary of Product Characteristics (SPC) for Diflucan (Pfizer Ltd).  eMC.  Available at www.medicines.org.uk.  Accessed on 13/11/2016.

• Diflucan 50mg hard capsules. Last updated 05/11/2015
• Diflucan 150mg capsules. Last updated 05/11/2015
• Diflucan 40mg/ml powder for oral suspension. Last updated 06/11/2015
• Diflucan 2mg/ml solution for infusion., Last updated 06/11/2015

4. Kaplan YC, Koren G, Ito S et al. Fluconazole use during breastfeeding. Can Fam Phys 2015;61:875-876

5. Schilling CG, Seay RE, Larson TA et al. Excretion of fluconazole in human breast milk. Pharmacotherapy 1993;13:287

6. Force RW. Fluconazole concentrations in breast milk. Pediatr Infect Dis J 1995;14:235-236.

7. Mactal-Haaf C, Hoffman M, Kuchta A.  Use of anti-infective agents during lactation, part 3: Antivirals, antifungals, and urinary antiseptics.  J Human Lact 2001;17:160-166

8. Hale TW. Medications and Mother’s Milk. Online edition. Amarillo, TX. Pharmasoft Publishing. Available at www.medsmilk.com. [Accessed on 13/11/2016].

9. Hoover K. Breast pain during lactation that resolved with fluconazole: Two case studies. J Human Lact 1999;15:98-99

10.  Bodley V, Powers D. Long-term treatment of a breastfeeding mother with fluconazole-resolved nipple pain caused by yeast: a case study. J Hum Lact 1997;13:307-311

11. Chetwynd EM, Ives TJ, Payne PM et al. Fluconazole for postpartum candidal mastitis and infant thrush. J Hum Lact 2002;18:168-171

12. Wiest DB, Fowler SL, Garner SS, Simons DR. Fluconazole in neonatal disseminated candidiasis. Arch Dis Child 1991; 66:1002.

13. Brent NB. Thrush in the breastfeeding dyad: results of a survey on diagnosis and treatment. Clin Pediatr (Phila) 2001;40:503-506

14. Wiener S.  Diagnosis and management of candida of the nipple and breast. J Midwifery Womens Health 2006;51:125-128

15. Carmichael AR, Dixon JM.  Is lactation mastitis and shooting breast pain experienced by women during lactation caused by Candida albicans?  Breast 2002;11, 88-90

16. Hale TW, Bateman TL, Finkelman MA et al.  The absence of Candida albicans in milk samples of women with clinical symptoms of ductal candidiasis. Breastfeed Med 2009;4:57-61

17. Gurses N, Kalayci AG. Fluconazole monotherapy for candidal meningitis in a premature infant. Clin Infect Dis 1996; 23:645-646.

18. Viscoli C, Castagnola E, Corsini M, Gastaldi R et al. Fluconazole therapy in an underweight infant. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:925-926.