Canxi và nguy cơ tim mạch

 DS. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
Khoa Dược – BV Từ Dũ

 Mark Bolland Senior research fellow, Andrew Grey Associate professor, Ian Reid Professor - Bone and Joint Research Group - Department of Medicine University of Auckland New Zealand

Aust Prescr 2013;36:5-8

Mở đầu

Các chế phẩm bổ sung canxi và vitamin D thường được khuyến cáo để điều trị hoặc dự phòng loãng xương và cho bệnh nhân đang sử dụng nhóm thuốc bisphosphonate. Các chiến lược này cần được xem xét lại vì các bằng chứng gần đây cho thấy rằng các thuốc bổ sung canxi chỉ có hiệu quả rất thấp trong phòng ngừa gãy xương, và làm tăng nguy cơ tim mạch.

Lợi ích trên xương của canxi kèm theo hoặc không vitamin D

Một thử nghiệm năm 1992 ghi nhận rằng việc dùng chung canxi và vitamin D làm giảm đáng kể nguy cơ gãy xương hông và các xương ngoài xương đốt sống ở phụ nữ lớn tuổi ở viện dưỡng lão với khẩu phần canxi thấp và tần suất rất cao thiếu vitamin D.¹ Tuy nhiên, đối với những người khác trong cộng đồng, bằng chứng về lợi ích của các thuốc bổ sung canxi hay vitamin D trong phòng ngừa gãy xương ít rõ ràng hơn. Các phân tích gộp từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy rằng canxi đơn trị liệu giảm nhẹ nguy cơ gãy xương,² nhưng gia tăng nguy cơ gãy xương hông³. Vitamin D đơn trị liệu không hiệu quả đối với gãy xương^4,5 và không có tác dụng⁵ hay làm tăng nhẹ⁴ nguy cơ gãy xương hông. Việc thêm vitamin D vào chế phẩm canxi không làm thay đổi các kết quả này. Canxi kèm theo vitamin D giảm nhẹ nguy cơ gãy xương² nhưng không ngăn ngừa được gãy xương hông^4,5.

Có một số yếu tố giải thích vì sao canxi và vitamin D phòng ngừa được gãy xương ở phụ nữ lớn tuổi, suy nhược, thiếu vitamin D, nhưng không có hiệu quả ở các đối tượng khác. Lợi ích quan sát được ở phụ nữ lớn tuổi¹ có thể xuất phát từ việc điều chỉnh sự thiếu hụt vitamin D và do chứng nhuyễn xương, ít gặp ở đối tượng trẻ tuổi. Một khả năng khác là sự kém tuân thủ trong việc sử dụng canxi (khoảng 40–60% ở các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng^6–8), có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.

Các chế phẩm chứa canxi và vitamin D có cần thiết khi kê đơn bisphosphonates?

Trong các nghiên cứu lâm sàng về điều trị loãng xương, canxi và vitamin D thường được dùng kết hợp với nhau. Điều này dẫn đến khuyến nghị là bisphosphonates chỉ có hiệu quả khi được kê đơn cùng với canxi và vitamin D, nhưng các thử nghiệm khác cho thấy kết quả này không phù hợp.

Theo một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 2 năm ở những phụ nữ có khẩu phần canxi hàng ngày trên 800 mg/ngày, tác dụng của alendronate trên mật độ xương tương tự như alendronate phối hợp với canxi.⁹ Mức giảm chu chuyển xương và tăng mật độ xương khi điều trị bằng zoledronate tương tự cho dù canxi và vitamin D có được cùng kê đơn^10,11 hay không¹². Clodronate, không kèm theo canxi và vitamin D, làm giảm 20% nguy cơ gãy xương ở phụ nữ lớn tuổi.¹³ Bằng chứng này cho thấy rằng bisphosphonates được sử dụng không kèm theo canxi và vitamin D làm giảm một cách hiệu quả chu chuyển xương, cải thiện mật độ xương, và ngăn ngừa gãy xương.

Việc kê đơn canxi và vitamin D cho bệnh nhân đang dùng bisphosphonates có thể là không cần thiết cho đa số trường hợp. Điều quan trọng là sự thiếu hụt vitamin D thường gặp ở người bệnh lớn tuổi, suy nhược (loãng xương cũng thường xảy ra ở đối tượng này). Tiêm truyền tĩnh mạch zoledronic acid cho bệnh nhân thiếu vitamin D có thể gây hạ canxi huyết đáng kể, do đó cần điều chỉnh sự thiếu hụt này trước khi điều trị.

Tác dụng trên tim mạch của các chế phẩm bổ sung canxi

Bằng chứng đầu tiên về tác dụng có hại trên tim mạch của thuốc bổ sung canxi ở các bệnh nhân không tăng urê huyết được phát hiện từ thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên trong 5 năm về canxi đơn trị liệu trên 1471 phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh. Có sự gia tăng tỷ lệ các biến cố tim mạch ở những phụ nữ được cho dùng canxi (23.3 so với 16.3 biến cố/1000 bệnh nhân-năm, p=0.043), nhưng cỡ mẫu nghiên cứu và số lượng các biến cố tim mạch cho thấy rằng các kết quả không chắc chắn.¹⁴

Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên tiếp theo không giải quyết được mục tiêu đưa ra do chỉ tiêu lâm sàng chính chỉ là một trong các biến cố. Vì vậy, một phân tích gộp các dữ liệu về tim mạch chưa công bố đã được tiến hành từ các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên. Dữ kiện về các biến cố tim mạch có trong 11 thử nghiệm. Phân tích này chứng tỏ canxi làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim khoảng 30%. Cũng có sự gia tăng ít hơn, không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong, nguy cơ đột quỵ và các biến cố trên tim mạch.¹⁵

Phối hợp canxi và vitamin D

Kết quả của phân tích gộp có liên quan đến canxi đơn trị liệu, trong khi đó việc dùng chung canxi với vitamin D phổ biến hơn trong thực hành lâm sàng. Trước đây, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên WHI trong 7 năm (Women’s Health Initiative calcium and vitamin D trial), trên 36 000 phụ nữ sau mãn kinh, đã chứng tỏ rằng canxi và vitamin D không làm thay đổi nguy cơ tim mạch.¹⁶ Điều đáng ghi nhận của thử nghiệm này là cho phép sử dụng các thuốc nghiên cứu không theo quy trình. Đa số những người tham gia thử nghiệm đều dùng thêm thuốc bổ sung canxi khi được phân nhóm ngẫu nhiên. Việc sử dụng rộng rãi canxi của từng cá nhân trong thử nghiệm có thể ảnh hưởng nguy cơ trên tim mạch của thuốc bổ sung canxi.

Chúng tôi phân tích lại các dữ liệu của thử nghiệm so sánh tác dụng của canxi và vitamin D ở những đối tượng có và không sử dụng thêm canxi. Những phụ nữ không tự dùng thêm canxi nhưng được phân vào nhóm sử dụng canxi và vitamin D trong thử nghiệm, có mức gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch tương tự những người đơn trị liệu với canxi trong phân tích gộp trước đây. Tuy nhiên, những phụ nữ đã dùng riêng thuốc bổ sung canxi, việc kết hợp canxi và vitamin D trong thử nghiệm này không tác động đến nguy cơ tim mạch.¹⁷ Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng rộng rãi thuốc bổ sung canxi của từng cá nhân trong thử nghiệm WHI đã ảnh hưởng đến tác dụng có hại trên tim mạch của canxi kèm với vitamin D.

Sau đó, chúng tôi lấy dữ liệu từ những phụ nữ không dùng thêm canxi trong thử nghiệm Women’s Health Initiative cùng với tất cả các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác về canxi kèm theo vitamin D với các dữ kiện sẵn có về tim mạch. Trong phân tích này, canxi và vitamin D làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim 21% và đột quỵ 20%.¹⁷

Canxi có kèm theo hoặc không vitamin D

Chúng tôi thực hiện hai phân tích gộp về canxi đơn trị liệu và canxi kết hợp với vitamin D, nhằm xác định tác dụng của canxi có kèm theo hoặc không vitamin D trên nguy cơ tim mạch. Canxi đơn thuần hoặc canxi kết hợp với vitamin D làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim 25% và đột quỵ 15–19%. Dựa trên các phân tích này, trong số 1000 người được điều trị trong 5 năm bằng canxi kèm theo hoặc không vitamin D, có 6 trường hợp nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ và ngăn ngừa được 3 trường hợp gãy xương.¹⁷

Các phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trên bệnh nhân có tổn thương thận, các thuốc bổ sung canxi làm tăng sự vôi hóa mạch máu và tăng tỷ lệ tử vong ở cả nhóm tiền thẩm phân và đang thẩm phân máu.^18-20 Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây hơn tại các viện dưỡng lão ở Úc về việc phơi nắng để tăng nồng độ vitamin D cũng chứng tỏ rằng việc kết hợp thuốc bổ sung canxi với phơi nắng có liên quan đến gia tăng tử vong do tim mạch và mọi nguyên nhân.^21,22

Canxi được sử dụng rộng rãi và được cho là an toàn nên không ngạc nhiên khi các kết quả bất ngờ này không được nhất trí chấp thuận, với một số ý kiến riêng biệt đã được nêu ra.²³ Việc phân loại không đúng các biến cố khác như nhồi máu cơ tim được xem là một khả năng giải thích, nhưng nguy cơ gia tăng còn tùy thuộc các biến cố là tự báo cáo, căn cứ theo giấy xuất viện, giấy chứng tử hay được xem xét một cách độc lập. Một số nghiên cứu cho rằng kết quả không có hiệu lực vì các thử nghiệm ban đầu không được thiết kế để đánh giá những biến cố tim mạch. Chính lý do này có thể dẫn đến việc không phát hiện được các biến cố có hại. Các nghiên cứu khác đề nghị phải có nhiều chứng cứ hơn trước khi thay đổi thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, hiện không có các thử nghiệm đủ lớn để tác động đến kết quả của các phân tích gộp này, các nghiên cứu trong tương lai không được gây nguy hại cho người tham gia thử nghiệm, và kết quả của các nghiên cứu quan sát sẽ không đủ mạnh so với chứng cứ mức độ 1 từ tổng quan hệ thống của các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên. Do đó, quyết định về việc sử dụng thuốc bổ sung canxi phải dựa vào các dữ kiện hiện có.

Cơ chế

Lý do làm tăng nguy cơ trên tim mạch vẫn chưa rõ ràng. Sự thống nhất về các kết quả của canxi đơn trị liệu và canxi kết hợp với vitamin D cho thấy rằng tác dụng này là do thuốc bổ sung canxi, và không giảm bớt khi dùng kèm với vitamin D. Thuốc bổ sung canxi có thể làm tăng đột ngột nồng độ canxi trong huyết thanh.²⁴ Nồng độ canxi trong huyết thanh cao hơn có liên quan đến nhiều bệnh xơ vữa động mạch như dày mảng xơ vữa động mạch cảnh²⁵ và vôi hóa động mạch.²⁶ Các bệnh này liên quan với tần suất nhồi máu cơ tim^27-29 và tử vong³⁰. Có khả năng là sự gia tăng nhanh nồng độ canxi trong huyết thanh sau khi sử dụng thuốc làm biến đổi quá trình vôi hóa mạch máu và những tiến trình sinh lý bệnh khác xảy ra ở bề mặt mạch máu.

Có nên bổ sung canxi qua khẩu phần ăn hàng ngày thay cho sử dụng các chế phẩm bổ sung canxi?

Không có các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đánh giá tác động của việc tăng khẩu phần canxi hàng ngày đối với tỷ lệ gãy xương hay kết cục tim mạch. Vài nghiên cứu quan sát có đề cập đến vấn đề này mặc dù việc diễn giải các nghiên cứu này còn khó khăn. Mối liên hệ nhân quả không được chỉ rõ, không đánh giá và kiểm soát được yếu tố gây nhiễu, và tổng lượng canxi của các đối tượng tham gia nghiên cứu có sử dụng thuốc canxi thường lớn hơn nhiều so với lượng canxi có trong khẩu phần ăn. Với dữ kiện này, ít chứng cứ cho rằng canxi trong chế độ ăn hàng ngày có liên quan đến nguy cơ tim mạch.^31-36 Tương tự, phân tích gộp các nghiên cứu quan sát không chứng tỏ được số lượng canxi bổ sung có liên quan đến nguy cơ gãy xương về sau.³⁷

Liên quan đến thực hành lâm sàng

Đối với đa số bệnh nhân, nguy cơ tim mạch lớn hơn hiệu quả phòng ngừa gãy xương của thuốc bổ sung canxi. Các khuyến cáo về việc sử dụng rộng rãi canxi không còn phù hợp nữa và nên được cân nhắc.

Một nhóm dân số có chứng cứ rõ ràng về việc phòng ngừa gãy xương bằng canxi và vitamin D là những người lớn tuổi sống trong viện dưỡng lão có tần suất cao thiếu hụt vitamin D. Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho rằng việc kết hợp canxi và phơi nắng ở đối tượng này làm gia tăng tỷ lệ tử vong, sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích cho đến nay vẫn không chắc chắn. Bổ sung thường quy vitamin D để phòng ngừa nhuyễn xương là hợp lý ở nhóm này.

Có ít chứng cứ cho rằng số lượng canxi bổ sung hàng ngày có liên quan đến nguy cơ gãy xương, do đó việc sử dụng canxi theo nhu cầu hàng ngày không đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ ở đa số các đối tượng. Bệnh nhân có nguy cơ cao gãy xương nên được khuyến khích dùng các thuốc đã được chứng minh có hiệu quả trong ngăn ngừa gãy xương cột sống và các xương ngoài xương đốt sống. Đối với việc điều trị bằng  bisphosphonates, canxi và vitamin D không nhất thiết phải được kê đơn cùng lúc, mặc dù người bệnh có nguy cơ cao thiếu vitamin D cần được chỉ định các chế phẩm bổ sung vitamin D.

Tài liệu tham khảo 

1. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-42
2. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007;370:657-66.
3. Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int 2008;19:1119-23.
4. Avenell A, Gillespie WJ, Gillespie LD, O’Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD000227.
5. DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ 2010;340:b5463.
6. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, McDonald AM, MacLennan GS, McPherson GC, et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1621-8.
7. Prince RL, Devine A, Dhaliwal SS, Dick IM. Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure: results of a 5-year, double-blind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med 2006;166:869-75.
8. Reid IR, Mason B, Horne A, Ames R, Reid HE, Bava U, et al. Randomized controlled trial of calcium in healthy older women. Am J Med 2006;119:777-85.
9. Bonnick S, Broy S, Kaiser F, Teutsch C, Rosenberg E, DeLucca P, et al. Treatment with alendronate plus calcium, alendronate alone, or calcium alone for postmenopausal low bone mineral density. Curr Med Res Opin 2007;23:1341-9.
10. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.
11. McClung M, Miller P, Recknor C, Mesenbrink P, Bucci-Rechtweg C, Benhamou CL. Zoledronic acid for the prevention of bone loss in postmenopausal women with low bone mass: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2009;114:999-1007.
12. Grey A, Bolland M, Wattie D, Horne A, Gamble G, Reid IR. Prolonged antiresorptive activity of zoledronate: a randomized, controlled trial. J Bone Miner Res 2010;25:2251-5.
13. McCloskey EV, Beneton M, Charlesworth D, Kayan K, deTakats D, Dey A, et al. Clodronate reduces the incidence of fractures in community-dwelling elderly women unselected for osteoporosis: results of a double-blind, placebo-controlled randomized study. J Bone Miner Res 2007;22:135-41.
14. Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, Horne A, Ames R, et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008;336:262-6.
15. Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, et al.
    Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691.
16. Hsia J, Heiss G, Ren H, Allison M, Dolan NC, Greenland P, et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007;115:846-54.
17. Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women’s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;342:d2040.
18. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, et al.
    Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000;342:1478-83.
19. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438-41.
20. Russo D, Miranda I, Ruocco C, Battaglia Y, Buonanno E, Manzi S, et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007;72:1255-61.
21. Reid IR, Bolland MJ, Sambrook PN, Grey A. Calcium supplementation: balancing the cardiovascular risks. Maturitas 2011;69:289-95.
22. Sambrook PN, Cameron ID, Chen JS, Cumming RG, Durvasula S, Herrmann M, et al. Does increased sunlight exposure work as a strategy to improve vitamin D status in the elderly: a cluster randomised controlled trial. Osteoporos Int 2011;23:615-24.
23. Reid IR, Bolland MJ, Avenell A, Grey A. Cardiovascular effects of calcium supplementation. Osteoporos Int 2011;22:1649-58.
24. Reid IR, Schooler BA, Hannan SF, Ibbertson HK. The acute biochemical effects of four proprietary calcium preparations. Aust N Z J Med 1986;16:193-7.
25. Rubin MR, Rundek T, McMahon DJ, Lee HS, Sacco RL, Silverberg SJ. Carotid artery plaque thickness is associated with increased serum calcium levels: the Northern Manhattan study. Atherosclerosis 2007;194:426-32.
26. Bolland MJ, Wang TK, van Pelt NC, Horne AM, Mason BH, Ames RW, et al. Abdominal aortic calcification on vertebral morphometry images predicts incident myocardial infarction. J Bone Miner Res 2010;25:505-12.
27. Lind L, Skarfors E, Berglund L, Lithell H, Ljunghall S. Serum calcium: a new, independent, prospective risk factor for myocardial infarction in middle-aged men followed for 18 years. J Clin Epidemiol 1997;50:967-73.
28. Jorde R, Sundsfjord J, Fitzgerald P, Bønaa KH. Serum calcium and cardiovascular risk factors and diseases: the Tromsø study. Hypertension 1999;34:484-90.
29. Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA. Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 2008;156:556-63.
30. Leifsson BG, Ahren B. Serum calcium and survival in a large health screening program. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2149-53.
31. Knox EG. Ischaemic-heart-disease mortality and dietary intake of calcium. Lancet 1973;1:1465-7.
32. Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women. Am J Epidemiol 1999;149:151-61.
33. Iso H, Stampfer MJ, Manson JE, Rexrode K, Hennekens CH, Colditz GA, et al. Prospective study of calcium, potassium, and magnesium intake and risk of stroke in women. Stroke 1999;30:1772-9.
34. Ascherio A, Rimm EB, Hernán MA, Giovannucci EL, Kawachi I, Stampfer MJ, et al. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation 1998;98:1198-204.
35. Al-Delaimy WK, Rimm E, Willett WC, Stampfer MJ, Hu FB. A prospective study of calcium intake from diet and supplements and risk of ischemic heart disease among men. Am J Clin Nutr 2003;77:814-8.
36. Van der Vijver LP, van der Waal MA, Weterings KG, Dekker JM, Schouten EG, Kok FJ. Calcium intake and 28-year cardiovascular and coronary heart disease mortality in Dutch civil servants. Int J Epidemiol 1992;21:36-9.
37. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Baron JA, Burckhardt P, Li R, Spiegelman D, et al. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2007;86:1780-90.