Michael A. Belfort, M.D., Ph.D., John Anthony, M.B.Ch.B., George R. Saade, M.D., John C. Allen, Jr., M.S., for the Nimodipine Study Group
TÓM TẮT
Mục tiêu: Magnesium sulfate có thể phòng ngừa sản giật bằng cách giảm sự co mạch và thiếu máu não cục bộ. Nimodipine là một thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng làm giãn mạch máu não. Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là xác định Nimodipie có hiệu quả hơn Magnesium sulfate hay không trong việc phòng ngừa co giật ở sản phụ bị TSG nặng.
Phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi tiến hành thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, đa trung tâm không mù, với 1650 sản phụ TSG nặng được chọn ngẫu nhiên, dùng Nimodipine (60mg uống mỗi 4h) hoặc Magnesium sulfate tiêm mạch, được theo dõi đến 24h sau sanh. Cao huyết áp được kiểm soát bằng Hydralazine tiêm mạch khi cần.
Kết quả: Đặc điểm chung về nhân trắc học và lâm sàng tương tự giữa 2 nhóm. Sản phụ dùng Nimodipine dễ bị sản giật hơn sản phụ dùng magnesium sulfate (21/819 -2.6% so với 7/831 -0.8%, P=0.01). Tỉ lệ nguy cơ hiệu chỉnh của sản giật liên quan đến Nimodipine so sánh với magnesium sulfate là 3.2 (95% CV, 1.1 – 9.1). Tỉ lệ SG trước sanh không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm, nhưng nhóm dùng Nimodipine có tỉ lệ SG hậu sản sao hơn (9/819 – 1.1% so với 0/831, P=0.01). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tình trạng sơ sinh giữa 2 nhóm. Sản phụ trong nhóm magnesium sulfate cần hydralazine nhiều hơn nhóm nimodipine để kiểm soát huyết áp (54.3% so với 45.7%. P<0.001)
Kết luận: Magnesium sulfate hiệu quả hơn nimodipine trong việc phòng ngừa sản giật ở những sản phụ TSG.
Nhồi máu não và xuất huyết não hiện vẫn chiếm tỉ lệ tử vong lớn do sản giật và tiền sản giật gây ra. TSG gây ra sự co thắt mạch cục bộ và nhiều người tin rằng sản giật do sự co mạch và thiếu máu não cục bộ. Nhìn chung Magnesium sulfate đã được chấp nhận là thuốc lựa chọn cho sản giật. Việc dùng Magnesium sulfate để ngừa sản giật đã trở nên phổ biến ở Mỹ trong nhiều thập niên gần đây, nhưng nhiều quốc gia hiện vẫn chưa chấp nhận. Một thử nghiệm lâm sàng về Magnesium sulfate gần đây đã xác định được tác dụng điều trị của thuốc, nên việc sử dụng thuốc này ở sản phụ TSG ngày càng trở nên rộng khắp.
Vì Magnesium sulfate có tác dụng giãn mạch máu não, nên một giải thích cho tác dụng chống sản giật đó là làm giảm thiếu máu não gây ra do sự co mạch. Chúng tôi đưa ra giả thiết rằng nếu sản giật gây ra do thiếu máu não cục bộ, vậy nimodipine – 1 thuốc chẹn kênh canxi – tác dụng giãn mạch não sẽ là thuốc thay thế lý tưởng. Sự tiện lợi của Nimodipine cũng bao gồm: dùng đường uống, tác dụng phụ ít, hiệu quả hạ huyết áp. Vì thế, chúng tôi đã so sánh hiệu quả của nimodipine với magnesium sulfate trong việc phòng ngừa sản giật ở sản phụ bị tiền sản giật.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Chúng tôi tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, không mù có đối chứng từ năm 1995 – 2000. Chúng tôi chọn những sản phụ TSG nặng tại 14 nơi ở 8 nước khác nhau (xem phần phụ lục kèm theo). Bản số liệu do mỗi nơi thu thập. Tất cả bệnh nhân viết đơn đồng ý tham gia nghiên cứu. Bệnh nhân TSG nặng đồng ý tham gia nghiên cứu chưa dùng magnesium sulfate và chưa bị sản giật. Tiêu chuẩn chẩn đoán được mô tả chi tiết trong Phụ lục bổ sung, hoặc trên website http://www.nejm.org. TSG nặng được định nghĩa khi HA >=140/90 mmHg kèm đạm niệu (dipstick >=1+) và những triệu chứng khác như: nhức đầu, co giật, rối loạn thị giác, đau thượng vị, hoặc đau ¼ trên bên (P), thiểu niệu (lượng nước tiểu <500ml/24h), phù phổi, tăng men gan (AST hoặc ALT >40 U/l), tăng creatinine (>=1.5mg/dl tương đương 133 µmol/l), tán huyết, giảm tiểu cầu, thai chậm tăng trưởng trong TC, thiểu ối. HA >=160/110 mmHg + đạm niệu dù không có triệu chứng khác cũng được xếp vào loại TSG nặng. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo cụm với 6 người ở mỗi cụm, dùng thuốc có vỏ cản quang kín chứa Nimodipine (60mg uống mỗi 4h) hoặc magnesium sulfate (6g duy trì sau liều tấn công 2g mỗi giơ hoặc 4g duy trì sau liều tấn công 1g mỗi giờ). Điều trị liên tục 24h trước và 24h sau sanh. Nồng độ magnesium sulfate trong máu không được theo dõi. HA được đo bằng máy theo dõi tự động hay đo bằng tay. Đạm niệu được đo bằng phương pháp bán định lượng (dipstick) hoặc nếu có thể đo đạm niệu 24h.
Nghiên cứu không phải là thử nghiệm mù vì lý do kinh tế. Kết quả (sản giật) là nhị biến, khách quan, không phụ thuộc vào nguời quan sát và sai sót do đo lường. Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ thường dùng của mỗi bệnh viện, không có sự can thiệp của nhóm nghiên cứu. HA được kiểm soát bằng hydralazine tiêm mạch khi HA tâm thu >=160mmHg, và HA tâm trương >=110mmHg hoặc HA >=160/110mmHg kéo dài hơn 20ph sau điều trị.
Sản giật - được định nghĩa là cơn co giật tăng trương lực ở bất kỳ thời điểm nào từ khi bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu đến 24h sau sanh. Những triệu chứng khác bao gồm: kiểm soát HA, biến chứng và tác dụng phụ của thuốc, biến chứng của việc chuyển dạ và sanh, tình trạng sức khỏe thai nhi. Băng huyết sau sanh được định nghĩa là lượng máu mất trong 24h sau sanh >500ml khi sanh ngã âm đạo và >1000ml khi mổ lấy thai.
Sản phụ dùng nimodipine có cơn co giật sẽ được điều trị với magnesium sulfate. Sản phụ có cơn co giật khi đang dùng magnesium sulfate sẽ được tiếp tục điều trị bằng thuốc này.
Chúng tôi lên kế hoạch ban đầu sẽ nghiên cứu 1000 bệnh nhân mỗi nhóm, tiến hành phân tích mỗi 6 tháng bằng thử nghiệm độc lập, hiệu chỉnh biến số bằng phương pháp Lan-DeMets. Nghiên cứu kết thúc sớm vào tháng 8/2000 khi kết quả cho thấy tỉ lệ sản giật cao ở nhóm dùng nimodipine
Tất cả phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm SAS (version 8). Test Wilk-Shapiro được dùng để kiểm tra tính phân phối chuẩn. Hai nhóm được so sánh bằng cách phân tích biến số, phép kiểm t-test 2 mẫu, test Wilcoxon rank-sum, test Fisher’s exact, test chi-bình phương, hồi qui ligistic. Những đơn biến dùng xác định đặc điểm nhân trắc học và những biến số lâm sàng liên quan sự xuất hiện của sản giật. Những biến số có ý nghĩa thống kê được xác định bằng test Fisher’s exact, hồi qui logistic đơn biến. Những biến có ý nghĩa liên quan đến co giật trong phân tích đơn biến bao gồm phương sai trong phân tích hồi qui logistic đa biến số, cùng với những biến chọn khác được xem là có giá trị.
Gây tê-mê được xếp thành loại khu trú, vùng (ngoài màng cứng, tủy sống) và toàn thân. Loại giảm đau được ngoại trừ ra trong phân tích và chỉ được dùng khi bệnh nhân có sản giật hậu sản (tất cả bệnh nhân này thuộc nhóm dùng nimodipine). Ảnh hưởng của giảm đau trước sanh không được phân tích do sự không chắc chắn về thời điểm chỉ định (trước hoặc sau cơn co giật).
Tỉ số chênh (OR) tính từ hồi qui logistic được xem xét là cung cấp sự ước tính hợp lý cho tỉ số nguy cơ (RR). Bảng so sánh có chứa 1 ô tần số 0, nhân tố ước tính logit cho RR không được kết hợp với độ chính xác 0.5 mỗi ô và độ tin cậy không đạt được. tất cả test có ý nghĩa đều là test 2 đuôi, với ngưỡng alpha 0.05.
Hãng Bayer cung cấp nimodipine. Nhà tài trợ này không liên quan đến thiết kế nghiên cứu, giải thích số liệu hay viết báo cáo này.
* Nội dung chi tiết bài viết vui lòng bạn tải file.pdf.
