Tháng 06/2020, phiên bản cập nhật hướng dẫn đồng thuận đã đưa ra những khuyến cáo mới nhất trong việc điều trị Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) nhằm đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn, đồng thời bảo đảm an toàn cho người bệnh.

Bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 được ban hành bởi Hiệp hội dược sĩ y tế Hoa Kỳ, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm nhi khoa, và Hiệp hội dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm được công bố dựa trên những cập nhật, kết quả nghiên cứu lâm sàng mới nhất liên quan đến các tranh cãi trước đây về việc sử dụng vancomycin. Trong đó bao gồm việc tối ưu hóa theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nhiễm MRSA nặng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương và viêm màng não).

Tóm tắt một số điểm thay đổi quan trọng trong cập nhật hướng dẫn đồng thuận 2020:  

I. Đối với bệnh nhân người lớn và trẻ em

1. 1.     Không khuyến cáo việc theo dõi nồng độ đáy Vancomycin với mục tiêu 15-20mg/L trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA:  do không có đủ bằng chứng chứng minh tính hiệu quả và độc tính trên thận trên các bệnh nhân này. Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/L đến 600mg.h/L.  

Khuyến cáo thực hiện việc này dựa trên một trong hai cách sau đây:

-      Dùng phương trình tính dược động học bậc 1 để ước lượng AUC dựa trên kết quả nồng độ thu thập tại 2 thời điểm: nồng độ đỉnh ở trạng thái gần ổn định (1-2h sau khi truyền) và nồng độ đáy (ngay trước khi truyền liều tiếp theo). Tốt nhất là nên thu thập 2 mẫu này trong cùng 1 liều nếu có thể.

-      Dùng phần mềm ước tính AUC theo mô hình dược động học Vancomycin xây dựng bằng phương pháp thống kê Bayesian là phương pháp được ưa thích hơn trong áp dụng lâm sàng: cần thu thập 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin, với ít nhất 1 nồng độ đáy. Nên lấy 2 mẫu (1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền và cuối khoảng cách đưa thuốc) để ước tính AUC. Chỉ sử dụng nồng độ đáy cũng có thể ước tính AUC theo phương pháp Bayesian ở một số bệnh nhân nhưng vẫn chưa đủ dữ liệu để đánh giá tính khả thi của phương pháp này (B-II).

1. 2.     Cần đạt AUC/MIC mục tiêu 400 mg.h/L đến 600mg.h/L trong vòng 24 đến 48 giờ đầu sau khi bắt đầu điều trị đối với cả người lớn và bệnh nhi. Do đó, việc sử dụng phương pháp Bayesian để theo dõi AUC có thể mang lại ưu thế trong những trường hợp này do không yêu cầu lấy mẫu nồng độ vancomycin trong huyết thanh ở trạng thái ổn định để đánh giá sớm mục tiêu AUC đạt được. 
2. 3.     Theo dõi nồng độ vancomycin được khuyến cáo ở bệnh nhân nhiễm MRSA nặng nhằm duy trì mức AUC mục tiêu (cho rằng MIC là 1 mg/L trừ khi đã xác định mức MIC lớn hoặc nhỏ hơn 1 mg/L từ phòng vi sinh). Ngoài ra, nên theo dõi nồng độ vancomycin cho bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận. Ví dụ, bệnh nhân nặng đang dùng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận, bệnh nhân có chức năng thận không ổn định (suy thận hoặc tăng thanh thải thận), bệnh nhân sử dụng vancomycin kéo dài (trên 3 đến 5 ngày). Tần suất theo dõi cần dựa trên đánh giá lâm sàng; và nên theo dõi thường xuyên hoặc hàng ngày đối với bệnh nhân huyết động không ổn định (ví dụ, những người mắc bệnh thận giai đoạn cuối), theo dõi mỗi tuần một lần đối với bệnh nhân huyết động ổn định (B-II).
3. 4.     Dược động học của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục cho thấy chế độ truyền liên tục có thể được sử dụng thay thế khi chế độ truyền ngắt quãng không thể đạt được AUC mục tiêu (B-II). Dựa trên dữ liệu hiện có, có thể cân nhắc mức liều nạp từ 15 đến 20 mg/kg, sau đó là liều duy trì hàng ngày từ 30 đến 40 mg/kg (tối đa 60 mg/kg) để đạt được nồng độ đích ở trạng thái ổn định từ 20 đến 25 mg/L trên bệnh nhân nặng (B-II). AUC₂₄ có thể được tính đơn giản bằng cách nhân nồng độ ở trạng thái ổn định với hệ số 24. Khả năng đạt đích có thể dễ hơn do có thể lấy mẫu ở thời điểm bất kỳ và có thể chỉnh liều bằng cách thay đổi tốc độ truyền, đây là lợi thế của chế độ truyền liên tục trên bệnh nhân nặng. 

Hơn nữa, nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận khi sử dụng chế độ truyền liên tục là tương đương hoặc thấp hơn so với truyền ngắt quãng – so sánh nồng độ mục tiêu ở trạng thái ổn định từ 15 đến 25 mg/L trong truyền liên tục với nồng độ đáy từ 10 đến 20 mg/L trong truyền ngắt quãng (B-II). Cần thêm nghiên cứu xác định để so sánh mức độ phơi nhiễm với thuốc dựa trên xác định AUC_24h và các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận, như dùng đồng thời cùng các thuốc có độc tính thận, thuốc lợi tiểu và/hoặc điều trị thuốc vận mạch ở bệnh nhân dùng vancomycin truyền liên tục so với truyền ngắt quãng.

II.  Liều nạp

1. Có thể cân nhắc dùng liều nạp từ 20 đến 35 mg/kg (dựa trên trọng lượng thực tế) vancomycin (B-II), không vượt quá 3000 mg để nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu ở bệnh nhân nặng có nghi ngờ hoặc xác định nhiễm trùng MRSA nặng.
   1. III.    Liều trên bệnh nhân béo phì
2. Trong trường hợp bệnh nhân là người lớn béo phì bị nhiễm trùng nặng, có thể sử dụng mức liều nạp vancomycin từ 20 đến 25 mg/kg theo trọng lượng cơ thể thực tế, tối đa 3.000 mg (B-II). Liều duy trì ban đầu của vancomycin có thể được tính bằng cách sử dụng độ thanh thải vancomycin và AUC mục tiêu ước tính từ mô hình dược động học quần thể ở bệnh nhân béo phì. Liều duy trì theo kinh nghiệm cho hầu hết bệnh nhân béo phì thường không vượt quá 4.500 mg/ngày, tùy thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân (B-II). Nên theo dõi sớm và thường xuyên giá trị AUC để hiệu chỉnh liều, đặc biệt khi liều kinh nghiệm vượt quá 4.000 mg/ngày (A-II). Khuyến cáo cần đo nồng độ đỉnh và đáy để ước tính chính xác AUC vancomycin và tối ưu hóa liều duy trì ở bệnh nhân béo phì cùng với việc tuân thủ khuyến cáo tại mục 2 và 3 cho bệnh nhân người lớn.
   1. IV.    Đối với bệnh nhân có bệnh thận và các liệu pháp thay thế thận
3. 7.     Các bảng dưới đây tóm tắt khuyến cáo mức liều nạp và liều duy trì vancomycin cho bệnh nhân có lọc máu ngắt quãng, có cân nhắc đến tính thấm của quả lọc và thuốc được truyền trong khi lọc máu hay sau khi đã kết thúc lọc máu

Thời điểm và độ thẩm thấu của quả lọc	Liều vancomycin (mg/kg)
Sau khi lọc máu kết thúc
Tính thẩm thấu thấp	Liều nạp: 25 Liều duy trì: 7,5
Tính thẩm thấu cao	Liều nạp: 25 Liều duy trì: 10
Trong khi lọc máu
Tính thẩm thấu thấp	Liều nạp: 30 Liều duy trì: 7,5-10
Tính thẩm thấu cao	Liều nạp: 35 Liều duy trì: 10-15
*Lưu ý: Liều duy trì được thực hiện 3 lần/tuần

Do chưa có dữ liệu về hiệu quả với giá trị AUC <400 mg.h/L, giám sát dựa trên nồng độ trong huyết thanh trước lọc máu và ngoại suy các giá trị này để ước tính AUC là phương án phù hợp nhất. Duy trì nồng độ trước lọc từ 15 đến 20 mg/L mang lại xác suất cao nhất trong việc đạt được AUC từ 400 đến 600 mg.h/L trong 24 giờ trước đó (C-III). Theo dõi nồng độ trong huyết thanh trước lọc nên được thực hiện ít nhất một tuần một lần và nên được sử dụng làm căn cứ chỉnh liều sau đó thay vì sử dụng liều chỉ dựa trên cân nặng. Đây là những khuyến cáo căn cứ ban đầu, hữu ích cho đến khi xác định được nồng độ thuốc trong huyết thanh (B-II).

1. V.     Liều trên bệnh nhi
2. 8.     AUC mục tiêu là 400 mg.h/L (có thể lên đến 600 mg.h/L, cho rằng MIC vancomycin là 1mg/L đối với MRSA). Liều vancomycin ban đầu được khuyến cáo trong điều trị bệnh nhi với chức năng thận bình thường và nghi ngờ nhiễm trùng MRSA nặng (bao gồm viêm phổi, viêm bể thận, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn huyết phức tạp và viêm cân mạc hoại tử) là:  

- 60 đến 80 mg/kg/ngày, chia liều mỗi 6 giờ, cho trẻ từ 3 tháng đến dưới 12 tuổi

- 60 đến 70 mg/kg/ngày, chia làm mỗi lần 6 đến 8 giờ, cho trẻ ≥12 tuổi (A-II).  

- Liều khuyến cáo để đạt được AUC 400 mg.h/L ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ đến 3 tháng tuổi là từ 10 đến 20 mg/kg cứ sau 8 đến 48 giờ, tùy thuộc vào tuổi tính theo ngày kinh cuối (postmenstrual age), cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh (A-II).  

Liều tối đa theo kinh nghiệm hàng ngày thường là 3.600 mg ở trẻ em có chức năng thận phù hợp (C-III). Hầu hết trẻ em thường không cần dùng nhiều hơn 3.000 mg/ngày và nên điều chỉnh liều dựa trên nồng độ định lượng được để đạt đích AUC/MIC. Nên theo dõi sớm nồng độ khi liều vượt quá 2.000 đến 3.000 mg/ngày (A-III). Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc và chức năng thận ở những bệnh nhân có độ thanh thải thận kém hoặc tăng thanh thải do các bất thường về chức năng thận có thể hồi phục trong vòng 5 ngày điều trị đầu tiên.

Giám sát điều trị vancomycin dựa trên AUC, tốt nhất là theo Bayesian, được đề xuất cho trẻ em ở tất cả các nhóm tuổi, dựa trên những thay đổi về thanh thải vancomycin được ghi nhận từ trẻ sơ sinh đến thanh thiếu niên. Cần theo dõi cả nồng độ trong huyết thanh của vancomycin và chức năng thận vì độ thanh thải vancomycin và thanh thải creatinin ở trẻ em có thể tương quan chặt với nhau. Hơn nữa, việc theo dõi nồng độ thuốc cũng cần thiết để tích cực chỉnh liều nhằm duy trì mục tiêu AUC và giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận cấp trong điều trị MRSA.

Theo dõi nồng độ thuốc có thể bắt đầu trong vòng 24 đến 48 giờ điều trị bằng vancomycin đối với nhiễm trùng MRSA nặng ở trẻ em, tương tự ở người lớn (B-III). Trì hoãn trong theo dõi nồng độ thuốc cần dựa trên mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và đánh giá lâm sàng.

Vancomycin có thể được duy trì tối ưu dưới ngưỡng AUC 800 mg.h/L và ngưỡng nồng độ đáy 15 mg/L để giảm thiểu tổn thương thận cấp (B-II). Độ an toàn của liều vancomycin trên 80 mg/kg/ngày chưa được đánh giá. Tránh dùng liều vancomycin ≥100 mg/kg/ngày vì nguy cơ vượt quá các ngưỡng an toàn (B-III).

Tài liệu tham khảo

Rybak MJ, Le J, Lodise TP, Levine DP, Bradley JS, Liu C, Mueller BA, Pai MP, Wong-Beringer A, Rotschafer JC, Rodvold KA, Maples HD, Lomaestro BM. Executive Summary: Therapeutic Monitoring of Vancomycin for Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: A Revised Consensus Guideline and Review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy. 2020 Apr;40(4):363-367. doi: 10.1002/phar.2376. Epub 2020 Mar 29. PMID: 32227354.