DS. Huỳnh Thị Kim Hằng
Khoa Dược - BV Từ Dũ

1. Diane 35

Ngày 30/01/2013, Cơ quan Quản lý dược phẩm và sản phẩm y tế quốc gia Pháp (ANSM) thông báo về quy trình rút số đăng ký và đình chỉ lưu hành thuốc Diane 35 (cyproteron acetat 2 mg, ethinylestradiol 35 µg) và các thuốc generic có chứa hoạt chất này với chỉ định điều trị mụn trứng cá.

Quy trình này dự kiến được thực hiện trong vòng 3 tháng.

Tại Pháp, Diane 35 (cyproteron acetat 2 mg, ethinylestradiol 35 µg) và các thuốc generic có chứa hoạt chất này đã được phê duyệt cho chỉ định điều trị mụn. Tuy nhiên, các thuốc này cũng được sử dụng rộng rãi ngoài chỉ định được phê duyệt như một thuốc tránh thai đường uống. ANSM đưa ra thông báo trên sau khi tổng hợp và đánh giá lại các dữ liệu hiện có. Theo đó, nguy cơ huyết khối khi sử dụng Diane 35 và các thuốc generic chứa cyproteron acetat từ lâu đã được biết rõ trong khi hiệu quả điều trị mụn của thuốc ở mức trung bình và hiệu quả chỉ quan sát được sau khi sử dụng thuốc một vài tháng. Bên cạnh đó, hiện còn nhiều thuốc thay thế khác sẵn có để điều trị mụn. Hiệu quả tránh thai của thuốc chứa cyproteron acetat cũng chưa được chứng minh đầy đủ bởi các nghiên cứu lâm sàng và chỉ định này chưa được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý. Như vậy, lợi ích mà cyproteron acetat mang lại không vượt trội nguy cơ mà thuốc gây ra.

Cùng với thông báo trên, ANSM khuyến cáo bệnh nhân đang dùng Diane 35 hoặc các thuốc generic không nên dừng thuốc đột ngột; cần trao đổi với bác sĩ để có các lựa chọn điều trị phù hợp nhất trong mỗi trường hợp cụ thể. Đối với bác sĩ, không tiếp tục kê đơn các thuốc này, kể cả điều trị ban đầu hay điều trị lại. Đối với dược sĩ, chỉ cấp thuốc với lượng nhỏ nhất có hiệu quả, tránh việc dừng thuốc đột ngột đến khi bệnh nhân trao đổi với bác sĩ để thay thuốc điều trị phù hợp. Sau 3 tháng kể từ khi ra thông báo, Diane 35 và tất cả các thuốc generic chứa cyproteron acetat tại Pháp sẽ bị thu hồi.

Vấn đề trên đã được quan quản lý Dược phẩm Pháp đệ trình lên Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu để tiến hành đánh giá lại Diane 35 và các thuốc generic chứa cyproteron acetat trên phạm vi rộng. Sau khi nhận được thông báo này, Hội đồng đánh giá nguy cơ của thuốc và các vấn đề liên quan đến Cảnh giác dược châu Âu (PRAC) sẽ đánh giá lại những bằng chứng hiện có về lợi ích và nguy cơ của thuốc để Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu có thể đưa ra quyết định quản lý phù hợp dựa trên tình hình cụ thể tại châu Âu.    

 2.  Azithromycin

Ngày 12/03/2013, Cơ quan quản lý dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cảnh báo các cán bộ y tế và cộng đồng về nguy cơ làm biến đổi hoạt động điện tim, gây nhịp tim bất thường và có thể dẫn đến tử vong khi sử dụng azithromycin. 

Yếu tố nguy cơ trong trường hợp này bao gồm người có khoảng QT kéo dài, nồng độ kali hoặc magnesi máu thấp, nhịp tim chậm hơn bình thường hoặc sử dụng một số thuốc điều trị loạn nhịp tim. Cảnh báo này được đưa ra sau khi FDA đánh giá lại một nghiên cứu thực hiện bởi các nhà nghiên cứu y khoa và một nghiên cứu khác thực hiện bởi một hãng dược phẩm về azithromycin và nguy cơ gây ra những biến đổi bất thường về hoạt động điện tim.Nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh, đặc biệt nguy cơ hiếm gặp về bất thường nhịp tim cũng đã được cập nhật trong phần Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng trên nhãn các chế phẩm chứa azithromycin tại Mỹ.

 Trước đó, ngày 17/05/2012, FDA đã thông báo sự đánh giá một nghiên cứu trên tạp chí New England Journal of Medicine(NEJM)so sánh nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch ở những bệnh nhân điều trị bằng các kháng sinh như azithromycin, amoxicilin, ciprofloxacin và levofloxacin so với những bệnh nhân không sử dụng kháng sinh. Nghiên cứu này cho thấy nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch và tử vong do nguyên nhân bất kỳ tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị bằng azithromycin trong 5 ngày so với những bệnh nhân điều trị bằng amoxicilin, ciprofloxacin hoặc không dùng kháng sinh. Nguy cơ tử vong do biến cố tim mạch liên quan đến việc điều trị bằng levofloxicin tương đương với nguy cơ khi điều trị bằng azithromycin.

Cán bộ y tế cần cân nhắc nguy cơ xảy ra các bất thường về nhịp tim có thể dẫn đến tử vong khi sử dụng azithromycin để lựa chọn phác đồ điều trị cho những bệnh nhân có sẵn nguy cơ xảy ra các biến chứng tim mạch. FDA cũng nhấn mạnh rằng một số các kháng sinh khác cũng có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT như các kháng sinh khác trong nhóm macrolid và các nhóm kháng sinh khác như các kháng sinh fluoroquinolon, do đó cần cân nhắc để lựa chọn được kháng sinh thích hợp cho bệnh nhân.

3. Montelukast

Bệnh nhân sử dụng montelukast có thể gặp phải một số tác dụng không mong muốn trên tâm thần kinh. Các tác dụng không mong muốn này đã được cảnh báo trong tờ thông tin sản phẩm của montelukast bao gồm ý tưởng tự sát, trầm cảm, kích động, hành vi hung hăng, ảo giác, mất ngủ, mộng du, run rẩy…

Trong lần cập nhật về an toàn thuốc tháng 4 năm 2013, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Úc (TGA) có cảnh báo về nguy cơ trên tâm thần kinh của montelukast. Theo đó, bệnh nhân sử dụng montelukast có thể gặp một số tác dụng không mong muốn trên tâm thần kinh bao gồm ý tưởng tự sát, trầm cảm, kích động, hành vi hung hăng, ảo giác, mất ngủ, mộng du, run rẩy…

Montelukast là một chất đối vận thụ thể leukotrien được phê duyệt với hai chỉ định:

            1/ dự phòng và điều trị hen mạn tính ở người trưởng thành và trẻ em trên 2 tuổi;

            2/ điều trị triệu chứng của viêm mũi dị ứng theo mùa.

Tại Úc, thuốc nằm trong Chương trình trợ cấp dược phẩm (Pharmaceutical Benefits Scheme) là thuốc dự phòng đầu tay và là thuốc dự phòng duy nhất có thể sử dụng cho trẻ từ 2-5 tuổi có hen ngắt quãng thường xuyên (frequent intermittent) hoặc hen nhẹ kéo dài (mild persistent) thay thế cho natri cromoglycat hoặc nedocromil natri.

Các trường hợp bệnh nhân sử dụng montelukast gặp phản ứng bất lợi trên tâm thần kinh đã được báo cáo về Cơ quan Quản lý Dược phẩm Úc (TGA). Từ ngày 01/01/2000 đến ngày 01/01/2013, TGA ghi nhận 58 trường hợp trẻ em và thiếu niên gặp phản ứng bất lợi trên tâm thần kinh khi dùng thuốc; trong đó có 5 trường hợp có ý tưởng tự sát và 8 trường hợp có biểu hiện kích động. Các phản ứng tâm thần khác cũng được báo cáo như ác mộng, thay đổi cảm xúc và mất ngủ. Nhiều trường hợp bệnh nhân gặp nhiều biểu hiện cùng lúc. Số lượng báo cáo được ghi nhận tương đối nhỏ, tuy nhiên, TGA cho rằng những khó khăn trong chẩn đoán các bất thường trên tâm thần kinh ở trẻ em có thể là một nguyên nhân làm giảm số lượng trường hợp được báo cáo.

Theo đó, TGA khuyến cáo cán bộ y tế:

- Cần nắm thông tin về những phản ứng có hại trên tâm thần kinh của montelukast, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân mới bắt đầu điều trị hoặc có ý định tăng liều. Chú ý trường hợp dùng thuốc trên trẻ em.

- Trong trường hợp phản ứng bất lợi trên tâm thần kinh xảy ra, cần tham khảo tờ thông tin sản phẩm, đặc biệt thông tin về phản ứng có hại của thuốc và thận trọng cân nhắc lợi ích / nguy cơ để đưa ra quyết định có tiếp tục điều trị với montelukast không

- Đối với bệnh nhi, cần trao đổi với người chăm sóc thông tin về những phản ứng bất lợi này và hướng dẫn cách tiếp cận các hỗ trợ y tế khi cần.

- Báo cáo cho TGA các trường hợp nghi ngờ phản ứng bất lợi của thuốc.

4. Tasigna

Ngày 12/04/2013, Công ty Dược phẩm Novartis Canada, phối hợp cùng Cơ quan Quản lý Dược phẩm Canada thông

báo về nguy cơ phát triển các yếu tố dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạch khi sử dụng Tasigna (nilotinib).

 Tasigna là thuốc kê đơn để điều trị các giai đoạn khác nhau của bệnh bạch cầu dòng tủy mạn có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+CML) trên người trưởng thành. Ngày 12/04/2013, Công ty Dược phẩm Novartis Canada, phối hợp cùng Cơ quan Quản lý Dược phẩm Canada thông báo về nguy cơ phát triển các yếu tố dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạch khi sử dụng Tasigna (nilotinib).

Các yếu tố dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạch dễ phát triển trên bệnh nhân sử dụng Tasigna và thông tin này đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường (post marketing). Do đó, trong trường hợp bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ dẫn tới xơ vữa động mạch như các vấn đề về tim mạch, tăng huyết áp, cholesterol máu cao hoặc đường huyết cao, cần trao đổi với các cán bộ y tế để cân nhắc trước khi quyết định điều trị với Tasigna. Đồng thời trong quá trình điều trị, các cán bộ y tế cần theo dõi để phát hiện các dấu hiệu xơ vữa động mạch; kiểm tra nồng độ đường và cholesterol máu trước khi dùng thuốc trên bệnh nhân và định kỳ sau đó. Bệnh nhân không được tự ý thay đổi liều hoặc dừng thuốc khi chưa trao đổi với cán bộ y tế.

Xơ vữa động mạch là một bệnh lý của động mạch và thường xảy ra trên người cao tuổi. Nguyên nhân của bệnh là do các mảng xơ vữa tạo thành do sự tích tụ của chất béo và các tế bào trong nhiều năm, làm thành động mạch trở nên dày và cứng. Động mạch bị thu hẹp và trở nên kém đàn hồi, do đó lượng máu qua động mạch giảm sút. Xơ vữa động mạch có thể gây ra một số tai biến như cơn đau tim và đột quỵ.

Các thử nghiệm lâm sàng ghi nhận một số phản ứng bất lợi có liên quan đến xơ vữa động mạch có thể gặp phải khi sử dụng Tasigna như: bệnh tắc động mạch ngoại biên, hẹp tắc động mạch đùi, hẹp động mạch vành, hẹp động mạch cảnh, tai biến mạch máu não (5% với Tasigna liều 300 mg x 2 lần/ngày và 6,1% với liều 400 mg x 2 lần/ngày). Trong một đánh giá của Novartis dựa trên cơ sở dữ liệu về an toàn thuốc phạm vi toàn cầu từ 01/01/2005 đến 31/01/2013 ghi nhận 227 trường hợp có xơ vữa động mạch, trong đó có 14 trường hợp tại Canada. Số bệnh nhân đã sử dụng Tasigna từ khi thuốc được đưa ra thị trường năm 2007 tính đến nay là khoảng 39 299 bệnh nhân.

Tại Canada, thông tin sản phẩm thuốc Tasigna (nilotinib) đã được cập nhật và bổ sung những cảnh báo nguy cơ trên. Đồng thời, các cán bộ y tế được khuyến cáo tuân thủ đúng hướng dẫn hiện hành trong việc chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân khi có các dấu hiệu hay biểu hiện xơ vữa động mạch.

5. Cilostazol

Ngày 22/03/2013, Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã ra khuyến cáo hạn chế sử dụng các thuốc có chứa cilostazol. Hiện tại, cilostazol được sử dụng để điều trị đau chân cách hồi – tình trạng thiếu cung cấp máu tới cơ chân gây ra đau đớn và ảnh hưởng tới khả năng đi lại

Theo Ủy ban thuốc sử dụng cho người (CHMP) trực thuộc EMA, các thuốc này nên giới hạn trên một nhóm đối tượng bệnh nhân mục tiêu để đạt được hiệu quả lâm sàng đồng thời giảm thiểu những nguy cơ nghiêm trọng. CHMP khuyến cáo rằng cilostazol chỉ nên sử dụng ở những bệnh nhân đã thực hiện biện pháp thay đổi lối sống (luyện tập, ăn uống điều độ và ngừng hút thuốc) nhưng vẫn không cải thiện bệnh. Thêm vào đó, các thuốc chứa cilostazol không nên sử dụng cho những bệnh nhân rối loạn nhịp tim nghiêm trọng (nhịp tim nhanh, nhịp tim bất thường), đau thắt ngực không ổn định, đau tim, bệnh nhân đã phẫu thuật bắc cầu động mạch vành hoặc bệnh nhân đang sử dụng từ hai thuốc chống đông máu hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu trở lên như aspirin và clopidogrel.    

Xuất phát từ một số báo cáo phản ứng bất lợi nghiêm trọng (đặc biệt ảnh hưởng đến tim mạch và gây chảy máu nghiêm trọng) của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Tây Ban Nha (AEMPS), CHMP đã tiến hành đánh giá lại các tài liệu liên quan đến cân bằng lợi ích / nguy cơ của thuốc chứa cilostazol. Các nghiên cứu được xem xét lại bao gồm:

*  Một phân tích meta gồm chín thử nghiệm lâm sàng với 3.122 bệnh nhân đã cho thấy sử dụng cilostazol có thể làm tăng khoảng cách đi bộ hơn so với sử dụng placebo. Phần trăm trung bình tăng so với đường chuẩn của cilostazol là 59,4%, trong khi placebo là 24,3%. Tương ứng với tỷ lệ tuyệt đối của quãng đường đi bộ tăng thêm lần lượt là 87,4m và 43,7m (đường chuẩn là 133m). Từ nghiên cứu này, CHMP kết luận rằng cilostazol có hiệu quả lâm sàng quan trọng đối với một nhóm nhỏ bệnh nhân và có thể đánh giá được sau ba tháng điều trị.

* Dữ liệu từ 14.000 báo cáo phản ứng bất lợi và 4.000 sự kiện bất lợi từ một nghiên cứu không can thiệp đã chỉ ra nguy cơ của cilostazol từ các thử nghiệm lâm sàng. Các trường hợp xuất huyết chiếm khoảng 8% số báo cáo tự nguyện. Các sự kiện bất lợi phổ biến nhất được báo cáo là đánh trống ngực và nhịp tim nhanh (mỗi biểu hiện chiếm khoảng 5% số báo cáo tự nguyện).

* Độ an toàn dài hạn trên tim mạch của cilostazol đã được phân tích trong nghiên cứu CASTLE - nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, sử dụng placebo có kiểm soát. Nghiên cứu bao gồm 1.439 bệnh nhân sử dụng cilostazol 100mg hai lần / ngày (giảm liều xuống 50mg hai lần / ngày nếu cần thiết) và bệnh nhân sử dụng placebo. Mặc dù nghiên cứu bị dừng sớm nhưng các kết quả nhận được cũng cung cấp một số thông tin về độ an toàn trên tim mạch của cilostazol.

* Phân tích các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ xuất huyết tăng cao khi sử dụng cilostazol cho những bệnh nhân dùng cả aspirin và clopidogrel. Tuy nhiên, cilostazol sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với một thuốc chống đông khác không làm tăng nguy cơ chảy máu.

       -> Cuối cùng, CHMP kết luận rằng hiệu quả của cilostazol tuy khá hạn chế nhưng vẫn có lợi đối với một nhóm nhỏ bệnh nhân, ít nhất là giúp họ bắt đầu chương trình luyện tập. Mặc dù báo cáo về phản ứng có hại đã nêu ra một số quan ngại về độ an toàn của cilostazol tuy nhiên các vấn đề đó chưa được chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu CASTLE) và trong thực hành lâm sàng vẫn có khả năng loại trừ những bệnh nhân có nguy cơ cao. Do đó, CHMP khuyến cáo hạn chế sử dụng cilostazol cho một nhóm bệnh nhân mục tiêu để đạt được hiệu quả cao nhất và nguy cơ thấp nhất. CHMP đã gửi thông tin đến EMA để đưa ra quyết định quản lý phù hợp đối với thuốc chứa cilostazol trên toàn châu Âu.

            Theo đó, CHMP khuyến cáo cho các cán bộ y tế:

-  Chỉ nên sử dụng cilostazol để điều trị đau chân cách hồi khi biện pháp thay đổi lối sống (bao gồm ngừng hút thuốc và luyện tập) và các biện pháp can thiệp đơn độc khác không có tác dụng đầy đủ.

-  Nên bắt đầu điều trị với cán bộ y tế có kinh nghiệm trong điều trị đau chân cách hồi và phải đánh giá lại sau 3 tháng điều trị. Nếu bệnh nhân không có hiệu quả lâm sàng rõ rệt, cần ngừng điều trị.

-  Không nên sử dụng cilostazol cho những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định, bệnh nhân có nhồi máu cơ tim hoặc phẫu thuật động mạch vành trong vòng 6 tháng gần đây hoặc bệnh nhân có tiền sử nhịp tim nhanh nghiêm trọng.

-  Không nên sử dụng cilostazol cho những bệnh nhân đang dùng phối hợp từ hai thuốc chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu trở lên.

-  Do nguy cơ tương tác thuốc, nên giảm liều cilostazol ở những bệnh nhân sử dụng thuốc có khả năng ức chế mạnh CYP3A4 hay CYP2C19.

-  Cán bộ y tế nên tham khảo ý kiến bệnh nhân để kê đơn cho phù hợp.

Hiện tại, cilostazol đang lưu hành ở Việt Nam với một số biệt dược khác nhau như Stiloz, Dancitaz, Pletaal... Cilostazol cũng có trong danh mục thuốc chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh được quỹ bảo hiểm y tế thanh toán theo Thông tư số 31/2011/TT-BYT của Bộ Y tế ban hành ngày 11/07/2011. 

6. Zolpidem

Ngày 10/01/2013, FDA đã đưa ra khuyến cáo về việc cắt giảm liều lượng uống trước khi đi ngủ của các thuốc có chứa zolpidem. Yêu cầu này xuất phát từ những dữ liệu mới đây cho thấy nồng độ thuốc trong máu ở một số bệnh nhân vào buổi sáng hôm sau vẫn còn cao đến mức làm giảm các hoạt động cần sự tỉnh táo, bao gồm cả lái xe.

FDA cảnh báo cộng đồng rằng tất cả các thuốc điều trị mất ngủ đều có thể làm ảnh hưởng tới khả năng lái xe và các hoạt động cần tỉnh táo vào buổi sáng hôm sau. Tình trạng buồn ngủ là một trong những tác dụng phụ thường gặp và đã được liệt kê trên nhãn tất cả các chế phẩm thuốc ngủ. Bệnh nhân sử dụng thuốc ngủ có thể bị giảm hoạt động tinh thần cần sự tỉnh táo vào sáng hôm sau, ngay cả khi họ đã thức giấc hoàn toàn.

FDA cũng khuyến cáo cán bộ y tế nên thông báo cho tất cả bệnh nhân sử dụng zolpidem về nguy cơ này. Nữ giới có thể dễ bị ảnh hưởng hơn so với nam giới, do ở nữ giới, zolpidem thải trừ khỏi cơ thể chậm hơn. Việc sử dụng liều zolpidem thấp hơn sẽ làm giảm nồng độ thuốc trong máu vào buổi sáng hôm sau, vì vậy, FDA hiện yêu cầu các nhà sản xuất thuốc có chứa zolpidem hạ mức liều khuyến cáo. Theo đó, liều khuyến cáo cho bệnh nhân nữ nên giảm từ 10mg xuống 5mg đối với các thuốc giải phóng nhanh; và 12,5mg xuống 6,25mg đối với các thuốc giải phóng kéo dài. Với nam giới, nhãn thuốc nên khuyến cáo rằng cán bộ y tế cần cân nhắc kê đơn ở mức liều thấp hơn – 5mg đối đối với các thuốc giải phóng nhanh và 6,25mg đối với các thuốc giải phóng kéo dài. Quy định này không áp dụng cho thuốc Intermezzo  một thuốc có chứa zolpidem để điều trị chứng mất ngủ do thức dậy lúc nửa đêm sau đó khó ngủ trở lại.

Tài liệu tham khảo

1. FDA Drug Safety Communication: Azithromycin (Zithromax or Zmax) and the risk of potentially fatal heart rhythms.  March 12, 2013.
2. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm334033.htm
3. http://canhgiacduoc.org.vn