DS Hoàng Thị Vinh
 Khoa Dược - BV Từ Dũ

Tóm tắt

 Để đạt hiệu quả điều trị, các kháng sinh phải có hoạt tính kháng khuẩn và đạt đủ nồng độ tại vị trí nhiễm trùng. Như  vậy, sự phân phối của kháng sinh và nồng độ đạt được tại mô là những yếu tố quan trọng quyết định hiệu quả của kháng sinh. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc kháng sinh có đến được vị trí nhiễm trùng hay không. Bài viết này bàn luận về những yếu tố đó (ví dụ: đặc điểm sinh hoá và lý hoá cơ bản của màng tế bào, các chất vận chuyển trung gian, sự gắn kết với protein trong huyết tương và tại mô, lưu lượng máu, tình trạng viêm nhiễm), và vai trò của sự giảm phân phối tại mô trên kết cuộc điều trị của bệnh nhân với nhiều loại nhiễm trùng khác nhau. Nồng độ thuốc tại vị trí mục tiêu dưới mức tối ưu có thể liên quan đến những trường hợp nhiễm trùng như vậy, điều này có thể giải thích cho kết cuộc trị liệu kém. Do đó, các tác giả bài báo đã tổng hợp và tóm tắt y văn về nồng độ kháng sinh ở dạng tỷ lệ giữa vị trí mục tiêu và trong huyết thanh, cung cấp những thông tin thiết thực như một hướng dẫn để lựa chọn kháng sinh.

Mục tiêu của bất kỳ chế độ liều kháng sinh nào là đạt được nồng độ có hiệu quả tại vị trí nhiễm trùng, nhờ vậy có thể loại trừ vi khuẩn gây bệnh. Có nhiều yếu tố cần được xem xét khi lựa chọn loại kháng sinh cũng như liều lượng (ví dụ: loại vi khuẩn, mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, sự phát triển đề kháng, và tác dụng có hại của thuốc). Tuy nhiên, vị trí nhiễm trùng và sự phân phối của kháng sinh ở dạng tự do, không liên kết đến vị trí đó cũng quan trọng không kém. Quá trình phân phối của thuốc đến vị trí tác động là cầu nối giữa dược động học và dược lực học. Vì phần lớn các nhiễm khuẩn xảy ra ở mô, sự phân phối thuốc đến mô và nồng độ thuốc đạt được tại vị trí mục tiêu đã trở thành những yếu tố cơ bản quyết định  hiệu quả của kháng sinh. Mục tiêu của bài báo này là cung cấp những dữ liệu về nồng độ tại mô của kháng sinh - điều này liên quan tới sự phân phối thuốc tại  mô, và mối liên hệ giữa nồng độ tại mô với kết cuộc trị liệu.

Sự phân phối thuốc tại mô

Sự khuyếch tán: chủ động hay thụ động

Có nhiều yếu tố điều hòa ảnh hưởng đến sự phân phối đến mô của kháng sinh, những yếu  tố này được mô tả trong Bảng 1. Phần lớn các thuốc, trong đó có kháng sinh, cần được vận chuyển từ máu đến vị trí mô mục tiêu mới có thể có tác dụng. Một khi thuốc đi vào hệ tuần hoàn, thuốc dễ dàng đi qua màng tế bào để đến mô bằng cách khuyếch tán chủ động hoặc thụ động. 

Sự khuyếch tán thụ động được quyết định bởi đặc điểm sinh hóa và lý hóa của màng tế bào. Một trong những yếu tố quyết định là tính tan trong lipid của kháng sinh. Trong trường hợp nhiễm trùng trên hệ thần kinh trung ương, độ hòa tan cao trong lipid tại pH sinh lý sẽ lý giải cho thể tích phân phối lớn và sự khuếch tán qua hàng rào máu - não nguyên vẹn của các kháng sinh như nhóm fluoroquinolone, rifamycin và metronidazole; kết quả là những thuốc này thấm vào não đáng kể và nồng độ thuốc đạt được tại mục tiêu cao hơn. Hơn nữa, những thuốc tan trong lipid như nhóm fluoroquinolone, chloramphenicol, và rifampin có thể dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào ở dạng không ion hoá. Ngược lại, các kháng sinh nhóm β-lactam và aminoglycosid bị ion hoá mạnh ở pH sinh lý, do đó chúng trở nên thân nước và sự phân phối qua màng lipid không phân cực  bị hạn chế.

Khối lượng phân tử của kháng sinh cũng quyết định sự phân phối tới mô. Sự khuyếch tán của thuốc qua màng tế bào tỷ lệ nghịch với kích thước phân tử. Ví dụ, vancomycin là một glycopeptid có kích thước lớn với khối lượng phân tử bằng  1449 Da. Mặc dù vancomycin thấm vào hầu hết mọi vùng của cơ thể, nồng độ tại mô có thể biến thiên mạnh và tuỳ thuộc  vào tình trạng viêm. Ở bệnh nhân không bị viêm màng não, nồng độ vancomycin  trong dịch não tuỷ thấp (0-3,45mg/L) và tỷ lệ nồng độ trong dịch não tuỷ so với  huyết thanh là 0:0,18. Tuy nhiên, nồng độ vancomycin có thể tăng lên  6,4-11,1mg/L và tỷ lệ nồng độ tăng lên đến 0,36:0,48 khi những liên kết chặt chẽ, không thẩm thấu của hàng rào máu - não  bị phá huỷ đáng kể do viêm, chẳng hạn trong trường hợp viêm màng não. Một vấn đề khác liên quan đến sự phân phối của vancomycin là vai trò của dexamethasone được sử dụng thêm ở bệnh nhân viêm màng não. Phản ứng viêm khiến cho vancomycin được phân phối nhiều hơn đến tế bào não, điều này cũng là một yếu tố  quan trọng đối với tình trạng bệnh và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân. Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Hoa kỳ đã khuyến cáo những người lớn bị viêm màng não khi sử dụng dexamethasone, cần dùng thuốc mỗi 6 giờ trong 2 - 4 ngày và trước 10 - 20 phút, hoặc ít nhất là đồng thời với liều đầu tiên của kháng sinh. Trên những nghiên cứu lâm sàng, sử dụng dexamethasone làm giảm phù não, giảm áp lực nội sọ và tổn thương thần kinh. Tuy nhiên, vấn đề đáng lo ngại là sử dụng dexamethasone ở những  bệnh nhân bị viêm màng não do pneumococcus đề kháng cao. Bằng cách làm giảm phản ứng viêm, dexamethasone làm giảm sự thấm của vancomycin vào dịch não tuỷ và trì hoãn thời gian để kháng sinh có tác dụng, điều này đã được ghi nhận trên mô hình động vật. Với liều cao hơn, sự phân phối của vancomycin có thể tránh khỏi tác động của dexamethasone. Tuy nhiên, những thử nghiệm đã công bố không đánh giá kết cuộc của bệnh nhân nhiễm các chủng đề kháng có sử dụng thêm dexamethasone.

Bên cạnh sự khuếch tán thụ động, khả năng thấm qua màng còn phụ thuộc vào cơ chế vận chuyển qua chất trung gian. Đặc điểm quan trọng nhất của sự vận chuyển qua chất trung gian là khi thuốc đạt nồng độ cao và hệ thống vận chuyển trở nên bão hoà. Tuy nhiên, khi nồng độ kháng sinh thấp, lượng kháng sinh được vận chuyển dường như tỷ lệ với nồng độ huyết thanh. Thuốc có thể là chất nền cho các hệ thống vận chuyển (nhập bào và xuất bào), các hệ thống này tỏ ra hiệu quả trong việc làm thuận lợi hoặc hạn chế sự phân phối thuốc vào mô. Ví dụ: trong nhiễm khuẩn dịch não tuỷ, chất chuyên chở phụ thuộc năng lượng P - glycoprotein gắn trên bề mặt tế bào biểu bì của đám rối màng mạch chịu tránh nhiệm đưa chọn lọc một số thuốc như penicillin và cephalosporin ra khỏi dịch não tuỷ, điều này giải thích cho việc thuốc tích tụ ít. Tuy nhiên, các kháng sinh nhóm fluoroquinolon chỉ bị đào thải ở mức độ thấp bởi cơ chế xuất bào này, do đó thuốc vẫn duy trì đủ nồng độ trong dịch não tuỷ.

 

 

Gắn kết với protein:

Sự gắn kết với protein huyết tương có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tại mô. Tuy nhiên, tác động này đến nay vẫn chưa chắc chắn, vì người ta đã ghi nhận được cả thành công lẫn thất bại về lâm sàng và vi sinh với những kháng sinh gắn kết mạnh với protein. Trên thực tế, mức độ gắn kết với protein là một vấn đề đối với nhóm β-lactam khi ổ nhiễm trùng nằm ở vị trí bị ảnh hưởng bởi các hàng rào khuếch tán (ví dụ nhiễm trùng dịch não tuỷ). Trong những trường hợp này, chỉ có thuốc ở dạng tự do, không gắn kết mới có thể khuếch tán vào hoặc ra khỏi mô và thể hiện tác dụng. Những thuốc gắn kết mạnh với protein có thể bị hạn chế khuếch tán qua thành tế bào do bản chất thân nước của protein và sự gia tăng kích thước phân tử của thuốc sau khi gắn kết. 

Mặt  khác, sự gắn kết với protein có thể tác động lên diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian. Điều này được minh họa bởi diễn biến nồng độ theo thời gian ở tai giữa của trẻ sau khi dùng 1 liều duy nhất ceftriaxone, một kháng sinh gắn kết mạnh với protein. Tỷ lệ giữa nồng độ kháng sinh tại mô với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và thời gian trong đó nồng độ ở mức cao hơn MIC cho phép dự đoán hiệu quả của kháng sinh. Mặc dù nồng độ của ceftriaxone trong huyết thanh giảm một cách đáng kể, nồng độ tại mô trong dịch tai giữa vẫn cao hơn MIC trong một khoảng thời gian kéo dài (T), cung cấp một thông số lý tưởng để dự đoán hiệu quả của β-lactam (T>MIC). Thêm vào đó, người ta nhận thấy thời gian khởi phát hoạt  tính của kháng sinh cũng có thể bị kéo dài khi có mặt huyết tương như trong nghiên cứu in vitro với daptomycin, mặc dù phổ kháng khuẩn của daptomycin trên vi khuẩn gram (+) không khác biệt có ý nghĩa.

Sự tích tụ ở mô:

Ngoài việc gắn kết với protein, kháng sinh có thể gắn kết với các thành phần của mô như màng tế bào, các cơ quan nội bào, các đại phân tử và các sản phẩm của quá trình viêm. Gắn kết với mô trái ngược với gắn kết với protein huyết tương. Thật vậy, trên bề mặt mô càng có nhiều vị trí để kháng sinh gắn kết, lượng kháng sinh trong mô càng cao. Aminoglycosid gắn kết mạnh và không thuận nghịch với các cơ quan nội bào; tuy nhiên, tác động trên hiệu quả không đáng kể vì quá trình thấm qua màng tế bào xảy ra chậm và kém; và thiếu dạng tự do, không liên kết. Sự gắn kết với các cơ quan nội bào của nhóm aminoglycoside có thể là  nguyên nhân chủ yếu gây ra độc tính khi thuốc đạt đến trạng thái bền vững và bắt đầu tích tụ trong mô thận. Macrolide, azalide, và ketolide cũng có thể đạt nồng  độ ở mô cao hơn. Thực chất, những kháng sinh hướng mô này có nồng độ tại mô cao hơn trong huyết tương. Hơn nữa, khả năng đạt được nồng độ tại vị trí nhiễm trùng có ảnh hưởng sâu sắc trên hoạt tính kháng khuẩn, điều này giải thích vì sao nhóm kháng sinh này có thể hoạt động ở đường hô hấp dưới ngay cả khi nồng độ huyết thanh không vượt quá MIC.

Các yếu tố khác:

Các yếu tố khác như suy tuần hoàn hay viêm có thể có vai trò trong sự phân phối ở mô. Đặc biệt, lưu lượng tuần hoàn kém có thể hạn chế thuốc đến mô. Hiện tượng này xuất hiện ở những bệnh nhân bị viêm xương tuỷ. Trong trường hợp viêm cấp và mãn, bệnh nhân cần được điều trị với liều cao hơn, trong thời gian dài hơn do sự phân bố mạch kém tại vị trí nhiễm trùng (ví dụ như xương).

Tình trạng viêm có vai trò trong sự thâm nhập của kháng sinh vào dịch não tuỷ trong  trường hợp viêm màng não. Sự vận chuyển kháng sinh vào dịch não tuỷ được kiểm soát bởi hàng rào máu - não, hàng rào này bao gồm các tế bào biểu mô mao mạch liên kết chặt chẽ với nhau. Thuốc đi vào mô não bằng cách đi trực tiếp qua các tế bào biểu mô mao mạch. Tuy nhiên, quá trình viêm làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu - não và làm tăng lượng thuốc đi vào não. Bên cạnh những trường hợp viêm màng não, những dữ liệu mới hiện nay  cho thấy nồng độ tại mô có thể tăng lên nhờ các tế bào viêm khi sử dụng kháng sinh họ macrolide. Azithromycin là một ví dụ về thuốc hướng mô - là những thuốc  tập trung ở mô, không phải trong huyết tương - sau khi dùng một liều. Azithromycin cuối cùng tập trung ở mô, nhưng đầu tiên kháng sinh này kết tập với bạch cầu trung tính để được phân phối đến vị trí nhiễm trùng. Bằng cách này, nồng độ macrolide ở một số tế bào (ví dụ lớp dịch lót phế nang ở bệnh nhân viêm phổi) có thể cao hơn do sự vận chuyển thuốc qua tế bào viêm.

Kết cuộc trị liệu

Để việc điều trị có hiệu quả, một số kháng sinh (như β-lactam) cần có nồng độ tại mô cao hơn MIC (T>MIC) xác  định được trên in vitro. Như vậy, hiệu  quả của kháng sinh phụ thuộc vào việc kháng sinh có đạt đủ nồng độ tại vị trí tác động hay không. Những yếu tố khác cần xem xét khi có sự khác biệt giữa đáp ứng  lâm sàng và độ nhạy cảm xác định được trên thí nghiệm bao gồm: dược lý trị liệu (liều kháng sinh hoặc khoảng cách liều dưới mức tối ưu), các đặc điểm của cơ thể (pH thấp, nồng độ protein cao), và các yếu tố vi sinh. Những nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ tại mô thực chất có thể khác và có giá trị tiên đoán kết cuộc trị liệu cao hơn nồng độ trong huyết thanh. Nồng độ tại mô thấp cần được xem xét khi có bất kỳ sự khác biệt nào giữa đáp ứng lâm sàng và độ nhạy cảm xác định được trên thí nghiệm. Dữ liệu về tỷ lệ giữa nồng độ tại mô và nồng độ trong huyết thanh ở Bảng 2 có thể cung cấp một số thông tin để lựa chọn kháng sinh trong một số trường hợp nhiễm khuẩn.

Joukhadar và cộng sự đã làm rõ mối liên hệ giữa nồng độ tại mô thấp và kết cuộc trị liệu ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn. Sáu bệnh nhân được chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn và nhóm chứng tương ứng về tuổi, giới tính bao gồm 6 người tình nguyện khỏe mạnh đã tham gia vào một nghiên cứu tiền cứu đánh giá tính thấm vào mô của piperacillin liều duy nhất. Tất cả các bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn đã được xác định tìm nguyên nhân gây bệnh; vi khuẩn gram (-) (Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp), vi khuẩn gram (+) (Staphyllococcus  aureus, Streptococcus spp) và một trường hợp bội nhiễm nấm Candida đã được  xác định. Kết quả cho thấy nồng độ ở khoảng gian bào của mô mềm thấp hơn từ 5-10 lần so với nồng độ huyết thanh (P < 0,03) khi sử dụng piperacillin liều duy nhất. Nồng độ mục tiêu trung bình của piperacillin tại vị trí nhiễm trùng  không bao giờ vượt quá 11μg/mL, nồng độ này thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu, điều  đó góp phần vào sự thất bại trị liệu. 

Tình trạng kháng sinh phân phối đến mô giảm quan trọng nhất đối với nhiễm trùng ở những vị trí trong cơ thể (dịch não tuỷ, mắt) bị ảnh hưởng bởi hàng rào khuếch tán. Vận chuyển chủ động là một ví dụ về cơ chế hàng rào dẫn đến nồng độ tại mô của một số kháng sinh thấp hơn so với nồng độ trong huyết thanh. Cơ chế này đã được mô tả trên cả in vitro và in vivo, và dường như là nguyên nhân của  sự thất bại trên lâm sàng trong trường hợp nhiễm trùng dịch não tuỷ và mắt. Nhiều  trường hợp thất bại kháng sinh ở những vị trí khác trong cơ thể được cho là do sự giảm phân phối thuốc tại mô. Những trường hợp này bao gồm nhiễm trùng mô mềm, viêm màng trong tim, nhiễm trùng tắc mạch, viêm xương tuỷ, viêm chân răng, loét đường tiêu hoá, nhiễm trùng biểu bì, áp-xe, viêm tai, viêm lưỡi, viêm xoang, viêm gan, nhiễm trùng đường tiểu, viêm vùng chậu, nhiễm trùng hô hấp và nhiễm  khuẩn huyết.

Tỷ lệ thất bại với vancomycin ở những bệnh nhân viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi do S.aureus nhạy/kháng methicillin (MSSA/MRSA) cũng đã được báo cáo trong y văn và có thể là những ví dụ thêm về sự giảm phân phối tại mô. Đặc biệt, có 2 nghiên cứu đã cho kết quả thất bại khi điều trị viêm phổi do các chủng staphylococcus bằng vancomycin. Trong cả 2 nghiên cứu, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân sử dụng vancomycin cao hơn nhóm sử dụng β-lactam. Thêm vào đó, những nghiên cứu so sánh linezolid với vancomycin trong điều trị viêm phổi do MRSA đã chỉ ra rằng sự loại trừ vi khuẩn và tỷ lệ sống sót trong số các bệnh nhân dùng linezolid cao hơn có ý nghĩa. Mặc dù thất bại điều trị với vancomycin có thể là do MIC tăng và tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt giảm; tính thấm vào mô kém, đặc biệt ở phổi, có thể góp phần gây ra sự thất bại này. Giả thuyết này đã rút ra từ 30 bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt một phần phổi, phần lớn do ung thư biểu bì phổi. Sau khi sử dụng vancomycin 1g liều  duy nhất, nồng độ thuốc đo được tại mô phổi thấp hơn MIC hoặc không xác định được. Sự giảm nồng độ tại mô và lớp dịch  lót biểu mô cho thấy cần có một lượng thuốc lớn hơn tại vị trí nhiễm trùng đủ để thuốc có tác dụng. Trước vấn đề đặt ra về tính thấm của vancomycin vào phổi và những hạn chế khác khi sử dụng thuốc này, hướng dẫn về viêm phổi liên quan đến thông khí của Hội lồng ngực Hoa kỳ và Hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ đã đề nghị nồng độ đáy mới cho vancomycin (15-20μg/mL) đủ để có hiệu quả điều trị các nhiễm  khuẩn nặng. Tuy nhiên, hai nghiên cứu gần đây đã đánh giá khuyến cáo này và kết luận rằng không có bằng chứng cho thấy nồng độ đáy của vancomycin cao hơn có liên quan với kết cuộc điều trị. Các tác giả cho rằng vancomycin kém hiệu quả có thể là do sự tăng MIC của vancomycin trên MRSA phân lập được. Mặc dù sự đề  kháng của S.aureus đối với vancomycin là một vấn đề lớn và không nên bỏ qua, sự phân phối thuốc đến vị trí nhiễm khuẩn kém cũng có khả năng gây thất bại điều trị.

Kết luận

 Tất cả các yếu tố góp phần vào sự phân phối tại mô ít nhiều đều có vai trò trong việc phân phối kháng sinh đến vị trí nhiễm trùng. Nếu những yếu tố đó làm giảm sự  phân phối kháng sinh, nồng độ đạt được tại mô sẽ nằm dưới mức tối ưu. Điều này có thể ảnh hưởng lên kết cuộc trị liệu của bệnh nhân, chẳng hạn như thất bại điều trị trong một số bệnh nhiễm trùng. Trước đây, người ta chỉ dựa trên các nguyên tắc dược lực học để dự đoán kết cuộc trị liệu, mặc dù sự thất bại về mặt lâm sàng hay vi sinh có thể do nhiều yếu tố khác nhau (dược động học, dược lực học, đặc điểm riêng của từng bệnh nhân, qui trình sử dụng, chế độ liều, sự đề kháng,…). Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá sự phân phối kháng sinh và vai trò của các yếu tố này đối với kết cuộc lâm sàng hoặc vi sinh. Tuy nhiên, cho đến khi có những số liệu mới hơn, chúng ta có thể dựa trên những số liệu đã  có về nồng độ tại mô để định hướng chế độ liều, đồng thời xem xét các yếu tố khác ảnh hưởng đến kết cuộc trị liệu.

 

Tài liệu tham khảo: 

1. Guidance for Antibiotic Selection: Tissue Distribution and Target Site Concentration; Kelly L. Matson, PharmD, and Renee M. Fallon, PharmD; Infect Dis Clin Pract 2009;17: 231Y238
 
2. Dược động học - Hấp thu – Phân phối, Dược lực học, Trần Thị Thu Hằng, Nhà xuất bản Phương Đông 2007, p. 40-46.