DS. Nguyễn Thị Thúy Anh
 Khoa Dược – BV Từ Dũ

1. Thông tin tổng quát về tamoxifen

  -  Tamoxifen được dung nạp khá tốt ở phần lớn phụ nữ bị ung thư vú [Osborne, 1998]. Tuy nhiên, vẫn xảy ra các tác dụng phụ.

 
• Một nghiên cứu đoàn hệ trên 303 phụ nữ 55tuổi hoặc lớn hơn, được chẩn đoán ung thư vú giai đoạn I hoặc II trong gần 3 năm, cho thấy 15% số phụ nữ ngưng sử dụng thuốc này trong thời gian theo dõi. Những người bị tác dụng phụ dễ ngưng dùng tamoxifen hơn [Demissie et al, 2001].

-  Các phản ứng phụ nghiêm trọng khác bao gồm [Shapiro and Recht, 2001; Harmer, 2006; Lyon et al, 2006; ABPI Medicines Compendium, 2008a]:

 
• Ung thư nội  mạc tử cung - tamoxifen có liên quan đến việc tăng gấp đôi nguy cơ ung thư nội mạc tử cung, thêm khoảng 80 trường hợp trong 10.000 phụ nữ được điều trị với tamoxifen trong 10 năm. Điều này xảy ra chủ yếu ở phụ nữ sau mãn kinh trên 50 tuổi. Không có bằng chứng tamoxifen làm tăng nguy cơ các bệnh ung thư khác.
 
• U xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung và các biến đổi nội mạc tử cung khác bao gồm tăng sản và polyps. U nang buồng trứng đôi khi xảy ra ở phụ nữ tiền mãn kinh sử dụng tamoxifen.
 
• Rối loạn thị lực: biến đổi giác mạc, bệnh đục thủy tinh thể, bệnh võng mạc, bệnh lý thần kinh thị giác và viêm thần kinh thị giác.
 
• Tai  biến mạch máu não và nghẽn mạch huyết khối (như huyết khối tĩnh mạch sâu, bệnh nghẽn mạch phổi do huyết khối và đột quỵ) – tăng tần suất nghẽn mạch huyết khối  đã được báo cáo, xảy ra dưới 1% số người dùng tamoxifen, nhưng đã có trường hợp tử vong [Osborne, 1998]. Nguy cơ này gia tăng nếu dùng chung với thuốc độc tế bào.
 
• Giảm bạch cầu (đôi khi kèm thiếu máu hay giảm tiểu cầu) hiếm khi xảy ra.
 
• Thay đổi nồng độ men gan và hiếm gặp các bất thường nghiêm trọng hơn như gan nhiễm  mỡ, ứ mật và viêm gan.

2. Cách xử trí tác dụng phụ
    2.1.  Khuyến cáo đối với những phụ nữ đang sử dụng tamoxifen
  -  Khuyến khích họ tiếp tục dùng tamoxifen trừ khi không có chỉ định của thầy thuốc chuyên khoa.
  -  Có nguy cơ thấp bị ung thư nội mạc tử cung và bệnh lý huyết khối (như huyết khối tĩnh mạch sâu). 

• Mặc dù lợi ích điều trị cao hơn nguy cơ xảy ra, các phụ nữ được khuyên thông báo cáo bất cứ chảy máu bất thường ở âm đạo hoặc các triệu chứng nghẽn mạch huyết khối (như đau ở bắp chân và ngưng thở đột ngột).

Cơ sở khuyến cáo 

• Lời khuyên đối với phụ nữ về việc nhận biết các triệu chứng của ung thư nội mạc tử cung và nghẽn mạch huyết khối dựa vào British National Formulary [BNF 56, 2008] và bản tin của Committee on Safety of Medicines [CSM, 1994; CSM, 2002].

    2.2.  Xử trí các triệu chứng mãn kinh
  -  Khuyến khích các phụ nữ thay đổi lối sống để giảm các triệu chứng mãn kinh. 

• Cơn nóng bừng và đổ mồ hôi ban đêm:
 
• Tập thể dục đều đặn, uống vài ngụm nước lạnh, mặc nhiều lớp quần áo (để có thể dễ dàng điều chỉnh theo cảm giác nóng lạnh), ngủ trong phòng thoáng mát, bớt căng thẳng.
 
• Tránh các tác nhân gây lo âu như thức ăn nhiều gia vị, caffeine, hút thuốc và rượu.
 
• Rối loạn giấc ngủ do cơn nóng bừng:
 
• Tránh vận động nhiều vào buổi tối và đi ngủ đúng giờ.
 
• Điều trị chứng viêm teo âm  đạo bằng chất bôi trơn không chứa hormone Replens®.
 
• Nếu các triệu chứng vẫn gây khó chịu mặc dù đã thay đổi lối sống, cần nghĩ đến điều trị nội khoa.

Cơ sở khuyến cáo
    Lời khuyên về lối sống 

• CKS không tìm thấy thử nghiệm nào liên quan đến việc thay đổi lối sống ở phụ nữ bị các triệu chứng mãn kinh trong lúc sử dụng tamoxifen.
 
• Không chắc rằng các biện pháp  thay đổi lối sống như tập thể dục, giảm cân và ngưng hút thuốc cải thiện được các cơn bừng nóng ở phụ nữ mãn kinh không dùng tamoxifen.
 
• Vì vậy, những đề nghị này đều dựa vào ý kiến của các chuyên gia được ghi nhận trong tổng quan về các triệu  chứng và trị liệu mãn kinh sớm do điều trị ung thư [Boekhout et al, 2006], tổng quan về điều trị ung thư vú bằng nội tiết [Lyon et al, 2006] và các khuyến cáo trong chuyên đề của CKS về Mãn kinh [Rees and Purdie, 2006; ICSI, 2008].

Điều trị viêm teo âm đạo 

• Các triệu chứng của viêm teo âm đạo do tamoxifen ít xảy ra hơn so với dùng chất ức chế aromatase. Một tổng  quan cho rằng các chất bôi trơn âm đạo không hormone (như Replens®) có lợi ích đối với một số phụ nữ, nhưng lại không hiệu quả bằng các oestrogen tại chỗ [Hickey et al, 2008].
 
• Gel Replens® hydrat hóa các mô và là biện pháp sinh lý hơn để thay thế chất tiết âm đạo so với gel bôi trơn  âm đạo K-YJelly® [RCOG, 2006].
 
• Các oestrogen dùng đường âm đạo được sử dụng rộng rãi trong viêm teo âm đạo và được xem như trị liệu hiệu quả nhất đối với chứng khô âm đạo. Tuy nhiên, CKS không khuyến cáo dùng các hoạt chất này ở phụ nữ bị ung thư vú vì không xác định được tính an toàn ở nhóm đối tượng này, mặc dù không có bằng chứng về tác dụng nguy hại [Hickey et al,  2008].

Khuyến cáo của chuyên gia 

• Đối với các triệu chứng mãn kinh nghiêm trọng do tamoxifen, có thể thay đổi hoặc trong một số trường hợp ngưng điều trị nội tiết [Hickey et al, 2008].

-  Các chuyên gia đề nghị rằng biện pháp dưới đây chỉ được thực hiện trong chăm sóc cấp 2, sau khi đã áp dụng việc thay đổi lối sống và điều trị bằng thuốc. 

• Các lựa chọn điều trị có thể là ngưng tạm thời tamoxifen hoặc chuyển đổi sang một chất ức chế aromatase (đối với phụ nữ sau mãn kinh).

2.3.  Điều trị bằng thuốc

  -  Nếu biện pháp thay đổi lối sống không làm dịu các cơn nóng bừng, cần xem xét việc kê đơn một trong các thuốc sau: 

• clonidine trong 2–4tuần (được cấp phép sử dụng).
 
• Khởi đầu với 50micrograms x 2 lần mỗi ngày.
 
• Nếu các triệu chứng không cải thiện sau 2 tuần, tăng lên 75micrograms x 2 lần mỗi ngày.
 
• Ngưng dùng nếu không ghi nhận được lợi ích gì sau 4 tuần điều trị hoặc bị những tác dụng phụ không chấp nhận được.
 
• venlafaxine 37.5mg x 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần (không được cấp phép sử dụng).
 
• gabapentin 900mg mỗi ngày (không được cấp phép sử dụng).
 
• Nên điều chỉnh đến liều trên.
 
• Nếu các thuốc này không phù hợp hoặc không hiệu quả, nên đi khám chuyên khoa.
 
• Kiểm tra định kỳ (ví dụ mỗi 3–6 tháng) để xem xét nhu cầu dùng thuốc bằng cách giảm liều rồi ngưng dùng  thuốc nếu các triệu chứng không tái phát. Tuy nhiên, nếu các triệu chứng vẫn còn dai dẳng và bệnh nhân ít gặp vấn đề về phản ứng có hại thì có thể tiếp tục dùng thuốc trong thời gian điều trị với tamoxifen.
 
• Để tìm thông tin về chống chỉ định, thận trọng, tương tác thuốc và phản ứng có hại, có thể tham khảo  Prescribing information hoặc electronic Medicines Compendium (eMC) (http://emc.medicines.org.uk) hoặc British National Formulary (BNF)  (www.bnf.org).

Cơ sở khuyến cáo
    Liệu pháp thay thế hormone 

• CKS không khuyến cáo sử dụng liệu pháp thay thế hormone (HRT) ở phụ nữ bị ung thư vú đang dùng tamoxifen, bởi vì oestrogen được biết làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú và gia tăng nguy cơ tái phát trên lý thuyết.
 
• Việc sử dụng liệu pháp hormone để kiểm soát các cơn nóng bừng ở nhóm đối tượng trên đang có nhiều bàn  cãi, và những phụ nữ có tiền sử ung thư vú không nên dùng liệu pháp thay thế hormone [Bertelli et al, 2002; Duffy and Cyr, 2003; Bordeleau et al, 2007].

Clonidine 

• Clonidine được cấp phép trong điều trị các triệu chứng vận mạch. Một tổng quan hệ thống cho thấy bằng chứng  giới hạn về tính hiệu quả của clonidine dùng đường uống và qua da đối với các cơn nóng bừng.
 
• Khuyến cáo về liều lượng và điều chỉnh liều dựa trên thông tin của nhà sản xuất và British National Formulary [BNF 56, 2008].

Venlafaxine 

• Bằng chứng từ một tổng quan hệ thống [Nelson et al, 2006] và thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát tiếp theo  [Carpenter et al, 2007] cho rằng venlafaxine có thể giảm bớt các cơn nóng bừng.
 
• Một khi có hiệu quả, các thuốc chống trầm cảm làm dịu gần như lập tức các cơn nóng bừng. Sử dụng thử trong 1 tuần nói chung đủ để xác định một thuốc chống trầm cảm có hiệu lực hay  không [ICSI, 2008].
 
• Hãng sản xuất venlafaxine không đề nghị liều dùng trong trường hợp các cơn nóng bừng do hoạt chất không  được cấp phép cho mục đích sử dụng này. Vì thế, CKS đã đưa ra khuyến cáo về liều lượng hiệu quả đối với các cơn nóng bừng dựa vào các nghiên cứu ngắn hạn.
 
• Venlafaxine [so với các chất  ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs)] chỉ là một chất ức chế yếu  men gan cytochrome P450 2D6 (có liên quan đến quá trình biến đổi tamoxifen  thành chất chuyển hóa có hoạt tính là endoxifen) [Boekhout et al, 2006].

Gabapentin

 
• Gabapentin không được cấp phép dùng trong điều trị các triệu chứng vận mạch, nhưng CKS đã tìm thấy bằng  chứng từ hai cuộc thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm soát cho rằng thuốcnày có hiệu quả làm giảm tần suất và mức độ các cơn nóng bừng [Guttuso et al,  2003; Pandya et al, 2005].
 
• Đối với trường hợp làm giảmcác cơn nóng bừng, gabapentin ít được nghiên cứu hơn so với các chất ức chế tái  hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs) hoặc chất ức chế tái hấp thu serotonin vànorepinephrine (SNRIs); bằng chứng hiện tại cho thấy gabapentin cũng có hiệu quả tối thiểu tương đương mặc dù còn thiếu các nghiên cứu so sánh trực tiếp. Thuốc được dung nạp tốt hơn SNRIs trong chỉ định này mặc dù các phản ứng có hại tương đối phổ biến và không gây ra hội chứng cai thuốc. Nó được lựa chọn trong  trường hợp có rối loạn chức năng tình dục khi điều trị bằng SNRI [Hickey et al, 2008].

Thời gian điều trị
  -  CKS không tìm thấy bằng chứng về việc chỉ định các thuốc này trong thời gian  bao lâu. Ý kiến từ các chuyên gia cho rằng : 

• Thời gian điều trị càng ngắn càng tốt.
 
• Nhu cầu điều trị cần được đánh giá định kỳ (ví dụ mỗi 3–6 tháng) vì tính hiệu quả không được chứng minh sau 3 tháng, nhưng có thể tiếp tục trị liệu trong thời gian người phụ nữ dùng tamoxifen nếu không có vấn đề về các tác dụng có hại.

3.  Thông tin kê đơn

  Clonidine 

• Clonidine có thể gây các tác dụng có hại không chấp nhận được (như khô miệng, an thần, trầm cảm, giữ nước và  muối).
 
• Thiếu các dữ liệu về mức độ an toàn khi sử dụng clonidine ở phụ nữ bị ung thư vú.

Venlafaxine 

• Buồn nôn, mất ngủ, khô miệng, buồn ngủ, chóng mặt, táo bón, đổ mồ hôi, lo lắng, và suy nhược là những phản ứng có hại thông thường của venlafaxine. Các tác dụng này có liên quan đến liều lượng và xuất hiện thoáng qua.

-  Không kê đơn venlafaxine cho những người có: 

• Cao huyết áp không kiểm soát được.
 
• Nguy cơ cao loạn nhịp tim nặng.
 
• Cơn nhồi máu cơ tim mới xảy ra.
 
• Chỉ kê đơn venlafaxine cho người bị tăng huyết áp có sẵn khi kiểm soát được huyết áp.

-  Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim và tăng huyết áp ở bệnh nhân dùng venlafaxine (bao gồm cả những người bị tăng huyết áp có sẵn) : 

• Kiểm tra huyết áp trước khi bắt đầu venlafaxine và đều đặn trong quá trình điều trị (nhất là khi hiệu chỉnh liều). Nếu huyết áp vẫn tăng : 
• Giảm liều lượng hoặc 
• Ngưng điều trị 
• Thiếu dữ liệu về mức độ an toàn nhất là khi sử dụng venlafaxine ở phụ nữ bị ung thư vú. 
• Các phản ứng có hại, chống  chỉ định và lời khuyên về theo dõi dựa trên hướng dẫn của National Institute  for Health and Clinical Excellence và thông tin của nhà sản xuất [NICE, 2007;  ABPI Medicines Compendium, 2008b].

Gabapentin 

• Phản ứng có hại thông thường  nhất của gabapentin bao gồm chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn (ít xảy ra hơn), có  thể giảm bớt bằng cách điều chỉnh dần liều lượng. Ở vài người, đặc biệt là bệnh nhân lớn tuổi, gabapentin có thể gây ra hoặc làm trầm trọng hơn tình trạng suy giảm nhận thức hoặc mất điều vận.
 
• Thiếu dữ liệu về mức độ an toàn khi dùng gabapentin ở phụ nữ bị ung thư vú.

Theo

http://www.cks.nhs.uk/tamoxifen_managing_adverse_effects