Tổng quan về độc tính trên thận do kháng sinh gây ra  

Độc tính trên thận do thuốc là nguyên nhân phổ biến gây ra tổn thương thận cấp tính (AKI) và kháng sinh (KS) là một trong những nhóm thuốc lớn nhất liên quan đến AKI. Cơ chế gây độc tính trên thận do KS bao gồm tổn thương cầu thận, tổn thương hoặc rối loạn chức năng ống thận, tắc nghẽn ống lượn xa do trụ niệu và viêm thận kẽ cấp tính (AIN) do phản ứng quá mẫn loại IV (loại chậm). Các biểu hiện lâm sàng của độc tính trên thận do KS bao gồm hoại tử ống thận cấp (ATN), AIN và hội chứng Fanconi.

Bảng 1. KS và các cơ chế gây độc thận và biểu hiện lâm sàng của độc tính

KS	Ví dụ	Biểu hiện LS của độc tính	Cơ chế độc tính
Aminoglycosid	-Neomycin -Gentamicin -Tobramycin	-ATN (10%–20%) -Hội chứng Fanconi	-Tích tụ trong các tế bào ống lượn gần, gây rối loạn chức năng ty thể và tế bào chết theo chương trình. -Gây co tế bào gian mạch, làm giảm độ lọc cầu thận và diện tích bề mặt lọc
Glycopeptid	Vancomycin	-ATN - Bệnh thận trụ niệu không do tinh thể	-Tích tụ trong các tế bào ống lượn gần, dẫn đến tổn thương và tế bào chết theo chương trình thông qua tổn thương do ROS (các gốc oxy hóa tự do). -Gây tắc nghẽn ống thận thông qua sự hình thành các trụ vancomycin và uromodulin.
Beta-lactam	-Penicillin -Cephalosporin -Piperacillin/ Tazobactam	-AIN	- Gây viêm thận kẽ do phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào T (loại IV).
Chất ức chế tổng hợp folat	Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP/SMX)	-AKI giả -AIN -Bệnh thận do tinh thể -Tăng kali máu	-Trimethoprim cạnh tranh với creatinine tại chất vận chuyển OAT-2 -Viêm thận kẽ do phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào T (loại IV) - Tắc nghẽn trong lòng ống thận do kết tủa của sulfamethoxazol. -Ức chế dòng natri đi vào qua ENaC, làm giảm tốc độ bài tiết kali
Sulfonamid	Sulfadiazine	- Bệnh thận do tinh thể - Hình thành sỏi - AIN	- Kết tủa tinh thể, gây tắc ống thận và viêm thận kẽ
Fluoroquinolon	Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin	- Bệnh thận do tinh thể -AIN -ATN - Viêm kẽ thận hạt (hiếm gặp)	- Kết tủa tinh thể, gây tắc ống thận và viêm thận kẽ
Polymixin	Colistin	-ATN (20%–60%)	- Tích tụ ở các tế bào ống gần, gây tổn thương màng tế bào và ty thể, dẫn đến chết tế bào theo chương trình

 

Aminoglycosid

Trong số các aminoglycosid, độc thận nhất là neomycin, tiếp theo là gentamicin, tobramycin và amikacin. Streptomycin là ít độc thận nhất. AKI do aminoglycosid gây ra bao gồm ATN, từ 5 đến 7 ngày sử dụng. Nó cũng có thể gây ra rối loạn chức năng ống lượn gần, được gọi là hội chứng Fanconi, dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa, hạ phosphat máu, glucose niệu, amino acid niệu.

Để ngăn ngừa AKI do aminoglycosid, nên sử dụng aminoglycosid loại ít độc hơn, điều chỉnh liều theo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), theo dõi thường xuyên nồng độ đáy và kéo dài khoảng cách dùng thuốc (dùng liều cao hơn nhưng ít thường xuyên hơn). Một số loại thuốc như nifedipine hoặc fosfomycin đã được nghiên cứu ở trẻ em để ngăn ngừa AKI do aminoglycosid, mặc dù lợi ích chưa rõ ràng. Điều trị độc tính với thận do aminoglycosid thường là chăm sóc hỗ trợ và ngừng thuốc.

Vancomycin

AKI do vancomycin thường bao gồm ATN và AIN, xảy ra từ 4 đến 17 ngày sau khi sử dụng thuốc. 

- ATN do vancomycin có biểu hiện thiểu niệu và tăng creatinin huyết cấp tính.

- AIN do vancomycin gây ra sẽ biểu hiện dưới dạng không thiểu niệu, liên quan đến mủ niệu vô trùng, protein niệu không phải do thận hư, từ 7 đến 14 ngày sau khi sử dụng thuốc. Có thể gặp các triệu chứng phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan (gặp dưới 10% bệnh nhân bị AIN). 

Sinh thiết thận có phù mô kẽ và thâm nhiễm tế bào gồm bạch cầu ái toan và tế bào lympho, nhưng đôi khi có thể cho thấy viêm kẽ thận dạng hạt. Vancomycin cũng có thể gây bệnh thận do trụ niệu không tinh thể; tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi liệu các trụ niệu này có thực sự dẫn đến AKI hay không. 

Các yếu tố nguy cơ phát triển AKI bao gồm nồng độ đáy cao (>15 mg/l), thời gian sử dụng dài (>7 ngày), béo phì, bệnh nặng và bệnh thận mãn tính tiềm ẩn. Phòng ngừa AKI do vancomycin bằng cách theo dõi nồng độ thuốc để tránh nồng độ vượt ngưỡng điều trị, tránh sử dụng cùng các thuốc gây độc thận khác và duy trì đủ nước. Điều trị AKI do vancomycin gây ra bao gồm ngừng thuốc và chăm sóc hỗ trợ. Có thể sử dụng steroid trong trường hợp AIN. Trong một số báo cáo ca bệnh, lọc máu cường độ cao để loại bỏ vancomycin cũng được đề xuất như một cách điều trị, mặc dù phương pháp này không được sử dụng phổ biến.

Vancomycin kết hợp Piperacillin-Tazobactam

Khi kết hợp vancomycin và piperacillin-tazobactam (V-PT) được sử dụng để bao phủ theo kinh nghiệm các vi khuẩn gram dương, gram âm và kỵ khí, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin và Pseudomonas aeruginosa . Trước đây, sự kết hợp này có liên quan đến AKI ở khoảng 15% đến 35% bệnh nhân. V-PT được báo cáo là có nguy cơ mắc AKI cao hơn so với vancomycin đơn độc và gây ra AKI sớm hơn (3–5 ngày sau khi tiếp xúc so với 5–8 ngày khi chỉ dùng vancomycin). Gần đây, có bằng chứng cho thấy creatinine tăng cao sau khi tiếp xúc với V-PT có thể là "AKI giả". Điều này xảy ra vì piperacillin-tazobactam là chất nền của các chất vận chuyển anion hữu cơ 1 và 3, và ức chế cạnh tranh bài tiết creatinine ở ống thận. Một nghiên cứu của Miano và cộng sự, cho thấy mặc dù V-PT làm tăng creatinine, nhưng nó không làm tăng cystatin C, vì cystatin C không trải qua quá trình bài tiết ở ống thận thông qua các chất vận chuyển anion hữu cơ 1 và 3. Các sinh thiết được thực hiện ở những bệnh nhân bị AKI sau khi tiếp xúc với V-PT chỉ ra nguyên nhân là ATN hoặc AIN. Tổn thương ống thận có thể do vancomycin, trong khi AIN có thể do vancomycin hoặc piperacillin-tazobactam. Các yếu tố nguy cơ được mô tả đối với AKI do V-PT bao gồm nồng độ đáy vancomycin cao, bệnh tiểu đường và tăng huyết áp. Phòng ngừa AKI này chủ yếu thông qua việc theo dõi nồng độ đáy, tránh dùng đồng thời các chất độc thận hoặc sử dụng các phối hợp thay thế, như cefepime và vancomycin. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã đánh giá việc sử dụng các chất chống oxy hóa, như erythropoietin hoặc vitamin C và E để phòng ngừa AKI. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, truyền magiê mục tiêu 3 mg/dl để phòng ngừa AKI ở những bệnh nhân đang dùng V-PT, cho thấy giảm AKI không đáng kể. 

Beta-lactam

Beta-lactam thường liên quan đến sự phát triển của AIN. Trong số các dẫn xuất penicillin, nafcillin và methicillin có liên quan đến nguy cơ phát triển AIN cao nhất. Cephalosporin cũng liên quan đến AIN, thường gặp ở cephalosporin thế hệ thứ nhất. AIN sẽ biểu hiện dưới dạng AKI không thiểu niệu, thường là khoảng 8 đến 10 ngày sau khi dùng thuốc, kèm theo mủ niệu, máu niệu và protein niệu cấp độ thấp. Thỉnh thoảng, có thể tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng dị ứng khác. Khi sinh thiết, AIN dạng u hạt đã được báo cáo với cả penicillin (methicillin, ampicillin và oxacillin) và cephalosporin. Điều trị AIN thường là ngừng thuốc và đôi khi cần sử dụng steroid. Lợi ích chung của steroid trong điều trị AIN vẫn chưa rõ ràng vì các nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ và mang tính hồi cứu. Tuy nhiên, các nghiên cứu này cho thấy kết quả thận được cải thiện khi sử dụng steroid, đặc biệt là khi sử dụng sớm.

Trimethoprim-sulfamethoxazol

TMP/SMX được biết là gây độc cho thận thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Trimethoprim cũng là “gây độc giả” vì nó là chất nền của chất vận chuyển anion hữu cơ 2, dẫn đến giảm tiết creatinin ở ống thận, gây tăng creatinin huyết thanh từ 10% đến 28%. Tuy nhiên, AKI thực sự do AIN có thể gặp ở sulfamethoxazol, khởi phát tương đối nhanh và có các triệu chứng dị ứng. Một dạng AKI ít phổ biến hơn là do tắc nghẽn trong ống thận do kết tủa sulfamethoxazol. Vì sulfamethoxazol là một axit yếu, nó có thể kết tủa nếu độ pH của nước tiểu là 5,5 hoặc thấp hơn và có thể được xác định bằng tinh thể niệu. Tắc ống thận sau khi tiếp xúc với sulfamethoxazol sẽ biểu hiện dưới dạng AKI thiểu niệu khoảng 7 ngày sau khi tiếp xúc, tương quan với sự lắng đọng các tinh thể trong nhu mô thận hoặc các tia tủy. Hiếm khi, sulfamethoxazol được báo cáo là gây sỏi tiết niệu. TMP/SMX cũng được biết là gây tăng kali máu thông qua tương tác với kênh natri biểu mô. Các yếu tố nguy cơ phát triển AKI từ TMP/SMX là tăng huyết áp, đái tháo đường, liều sulfamethoxazol cao và giảm thể tích máu (làm tăng nguy cơ kết tủa ở ống thận). Có thể phòng ngừa bằng cách đảm bảo đủ nước và kiềm hóa nước tiểu. Điều trị AKI từ TMP/SMX bao gồm ngừng thuốc và cân nhắc dùng steroid cho những người bị AIN. Trong trường hợp bệnh thận do tinh thể sulfamethoxazol, điều trị bao gồm tăng dịch truyền tĩnh mạch để gây lợi tiểu và kiềm hóa nước tiểu. 

Fluoroquinolon (FQ)

AKI có liên quan đến một số FQ như ciprofloxacin và ít phổ biến hơn ở levofloxacin và moxifloxacin. Gatifloxacin, norfloxacin và gemifloxacin hiếm có nguy cơ gây AKI. AKI từ FQ thường là thứ phát sau AIN, nhưng cũng đã được báo cáo là gây ra ATN khi dùng quá liều và hiếm khi gây viêm thận kẽ dạng hạt và tinh thể niệu. Các yếu tố nguy cơ phát triển tinh thể niệu bao gồm nước tiểu kiềm (pH > 6,8), sử dụng đồng thời thuốc ức chế renin-angiotensin, cũng như các yếu tố làm tăng nguy cơ kết tủa, bao gồm thể tích nước tiểu thấp và nồng độ thuốc cao. Khi các tinh thể kết tủa, nó thường xảy ra ở ống lượn xa, cản trở việc bài tiết nước tiểu và gây viêm thận kẽ. Tương tự như các loại KS khác, AIN từ FQ có thể có hoặc không biểu hiện các tác dụng viêm (như mủ niệu hoặc tăng bạch cầu ái toan) và thường không thiểu niệu. Ngược lại, AKI từ ATN có thể dẫn đến vô niệu. Bệnh thận tinh thể từ FQ thường không có triệu chứng, với sự gia tăng cấp tính của creatinine và thiểu niệu. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm đảm bảo đủ nước, tránh kiềm hóa nước tiểu, cũng như sử dụng FQ ít liên quan đến AKI hơn, chẳng hạn như moxifloxacin hoặc norfloxacin. Điều trị bao gồm ngừng KS hoặc chuyển sang KS khác.

Colistin

Colistin là một loại kháng sinh polymyxin đã được hồi sinh để điều trị các vi khuẩn gram âm kháng nhiều loại thuốc nghiêm trọng, bao gồm Pseudomonas hoặc Klebsiella. Tuy nhiên, việc sử dụng nó bị hạn chế bởi độc tính đối với thận. Biểu hiện điển hình của AKI do colistin xảy ra khoảng 5 đến 7 ngày sau khi dùng và nguyên nhân cơ bản của AKI thường là ATN. Các yếu tố nguy cơ đối với AKI bao gồm liều colistin hàng ngày cao (> 5 mg/kg), tuổi cao, mức độ nghiêm trọng của bệnh tiềm ẩn, bệnh đi kèm, chẳng hạn như bệnh thận hoặc gan mãn tính và sử dụng đồng thời các thuốc độc thận như vancomycin. Phòng ngừa AKI từ colistin bao gồm các biện pháp dùng liều thận trọng, vì cần liều colistin cao để đạt được nồng độ huyết thanh điều trị; tuy nhiên, liều >5 mg/kg làm tăng nguy cơ AKI; ngoài ra, tránh sử dụng đồng thời vancomycin hoặc các chất độc thận khác và đánh giá bệnh nhân cẩn thận trước khi sử dụng. Điều trị bao gồm chăm sóc hỗ trợ và ngừng thuốc. 

 

Tài liệu tham khảo

(1) Campbell, R.E., Chen, C.H. and Edelstein, C.L., 2023. Overview of antibiotic-induced nephrotoxicity. Kidney International Reports, 8(11), pp.2211-2225.