Cập nhật hướng dẫn của idsa trong điều trị nhiễm enterobacterales tiết Ampc beta-lactamase và Enterobacterales kháng Carbapenem

I. Đối với nhiễm trùng do Enterobacterales tiết AmpC beta-lactamase

AmpC β-lactamase là các enzyme β-lactamase được sản xuất ở mức cơ bản bởi một số vi khuẩn Enterobacterales và vi khuẩn gram âm không lên men glucose. Việc tăng sản xuất AmpC của Enterobacterales thường xảy ra theo một trong ba cơ chế: (1) biểu hiện gen nhiễm sắc thể cảm ứng, (2) khử gen nhiễm sắc thể ổn định hoặc (3) các gen ampC được cấu thành.

Việc tăng sản xuất enzyme AmpC do biểu hiện ampC cảm ứng có thể xảy ra khi có kháng sinh cụ thể, dẫn đến tích lũy đủ lượng enzyme để tăng MIC đối với một số loại kháng sinh nhất định, đáng chú ý nhất là ceftriaxone, cefotaxime và ceftazidime. Trong trường hợp này, một chủng Enterobacterales phân lập ban đầu có kết quả nhạy cảm với ceftriaxone có thể biểu hiện không nhạy cảm với tác nhân này sau khi bắt đầu điều trị bằng ceftriaxone. Những sinh vật như vậy được mô tả là có nguy cơ từ trung bình đến cao đối với việc sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng. Tình trạng kháng thuốc do cảm ứng ampC có thể được quan sát thấy ngay cả sau một vài liều ceftriaxone, cefotaxime hoặc ceftazidime.

Đối với hai cơ chế còn lại, việc sản xuất AmpC luôn tăng lên. Các chủng phân lập có một trong hai cơ chế này dự kiến sẽ có kết quả xét nghiệm không nhạy cảm với ceftriaxone, cefotaxime và/hoặc ceftazidime. Do đó, nhiễm trùng do các sinh vật này thường ít gây băn khoăn trong điều trị hơn so với nhiễm trùng do các chủng phân lập có biểu hiện ampC cảm ứng.

1. Các chủng Enterobacterales được đánh giá có nguy cơ trung bình đến cao sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes, và Citrobacter freundii là những Enterobacterales phổ biến nhất sản xuất AmpC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng. 

2. Những đặc điểm cần được xem xét khi lựa chọn kháng sinh cho các nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ trung bình đến cao sinh AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Một số loại kháng sinh β-lactam có nguy cơ tạo ra gen ampC tương đối cao. Cần cân nhắc khả năng tạo ra gen ampC và khả năng chịu được quá trình thủy phân của AmpC khi lựa chọn kháng sinh.

3. Vai trò của cefepime trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Cefepime được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các sinh vật có nguy cơ sản xuất AmpC trung bình đến cao (ví dụ: E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii). Dữ liệu hạn chế cho thấy carbapenem có thể được ưu tiên sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do các sinh vật này gây ra khi MIC của cefepim ≥ 4 µg/mL, nếu chứng minh được còn nhạy với carbapenem, vì có thể có sự đồng sản xuất ESBL.

4. Vai trò của ceftriaxone trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Ceftriaxone (hoặc cefotaxime hoặc ceftazidime) không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do các sinh vật có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng (ví dụ: E. cloacae, K. aerogenes và C. freundii). Ceftriaxone có thể sử dụng để điều trị bệnh viêm bàng quang không biến chứng do những sinh vật này gây ra nếu có bằng chứng nhạy cảm.

5. Vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Piperacillin-tazobactam không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sinh AmpC cảm ứng có ý nghĩa lâm sàng.

6. Vai trò của các phối hợp chất ức chế β-lactamase và cefiderocol trong điều trị nhiễm khuẩn do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol được ưu tiên để dành điều trị các bệnh nhiễm trùng do sinh vật kháng carbapenem. Hội đồng không đề xuất sử dụng ceftolozane-tazobactam điều trị cho các bệnh nhiễm trùng do AmpC-E, ngoại trừ trường hợp nhiễm trùng đa vi khuẩn.

7. Vai trò của liệu pháp không β-lactam trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do Enterobacterales có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng do gen ampC cảm ứng.

Nitrofurantoin hoặc TMP-SMX là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng do AmpC-E. Aminoglycoside là lựa chọn điều trị thay thế đối với bệnh viêm bàng quang không biến chứng, viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp (cUTI) do AmpC-E. TMP-SMX hoặc fluoroquinolones có thể được xem xét để điều trị các bệnh nhiễm trùng xâm lấn do các sinh vật có nguy cơ trung bình đến cao sản xuất AmpC có ý nghĩa lâm sàng.

II. Đối với nhiễm trùng do Enterobacterales kháng carbapenem (CRE)

CDC định nghĩa CRE là sinh vật thuộc họ Enterobacterales kháng ít nhất một loại kháng sinh carbapenem hoặc sản xuất enzyme carbapenemase. Cần phải đề kháng với ít nhất một carbapenem ngoài imipenem đối với vi khuẩn thường không nhạy cảm với imipenem (ví dụ: Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.)

CRE bao gồm một nhóm mầm bệnh không đồng nhất bao gồm nhiều cơ chế kháng thuốc, được chia thành nhóm không sinh carbapenemase và nhóm sinh carbapenemase. CRE không sinh ra carbapenemase có thể là kết quả của sự khuếch đại các gen β-lactamase không chứa carbapenemase (ví dụ, các gen ESBL) đồng thời làm gián đoạn porin màng ngoài. Các chủng phân lập sinh carbapenemase chiếm khoảng 35%-59% trường hợp CRE ở Hoa Kỳ.

Các carbapenemases phổ biến nhất ở Hoa Kỳ là K. pneumoniae carbapenemases (KPC) (không chỉ phân lập được ở các chủng K. pneumoniae). Các carbapenemase đáng chú ý khác đã được xác định ở Hoa Kỳ bao gồm metallico-β-lactamases (NDM) của New Delhi, metallico-β-lactamase được mã hóa bằng integron Verona (VIM), imipenem-hydrolyzing metallico-β-lactamase (IMP) và oxacillinase (ví dụ: giống OXA-48). Kiến thức về việc chủng CRE phân lập có sinh ra carbapenemase hay không và xác định loại carbapenemase cụ thể nếu có rất quan trọng trong việc quyết định các hướng điều trị kháng sinh.

1. Phương pháp điều trị ưu tiên với các bệnh nhiễm trùng do các chủng Enterobacterales phân lập không sản xuất carbapenemase, vẫn nhạy cảm với meropenem và imipenem nhưng không nhạy cảm với ertapenem.

Đối với các bệnh nhiễm trùng do các chủng Enterobacterales phân lập còn nhạy cảm với meropenem và imipenem (tức là MIC ≤1 µg/mL), nhưng không nhạy cảm với ertapenem (tức là MIC ≥1 µg/mL), đề xuất sử dụng meropenem truyền kéo dài (hoặc imipenem-cilastatin), nếu không xác định được có sản xuất carbapenemase.

2. Kháng sinh điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE.

Nitrofurantoin, TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng do CRE, mặc dù khả năng còn nhạy cảm thấp. Một liều duy nhất aminoglycoside, fosfomycin đường uống (chỉ dành cho E. coli), colistin, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol là những lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng do CRE.

3. Kháng sinh điều trị viêm bể thận và cUTI do CRE.

TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với viêm bể thận và cUTI do CRE, nếu chứng minh được còn nhạy cảm. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol cũng là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh viêm bể thận và cUTI. Aminoglycoside là lựa chọn điều trị thay thế.

4. Kháng sinh điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE khi kết quả xét nghiệm carbapenemase không có hoặc âm tính.

Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE, khi không có kết quả xét nghiệm carbapenemase hoặc âm tính. Đối với những bệnh nhân nhiễm CRE trong vòng 12 tháng trước đó đã được chăm sóc y tế ở các quốc gia có tỷ lệ vi khuẩn sản xuất metallico-β-lactamase tương đối cao hoặc những người trước đây có kết quả nuôi cấy dương tính với vi khuẩn sản xuất metallico-β-lactamase, các lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm kết hợp ceftazidime-avibactam với aztreonam hoặc cefiderocol đơn trị, trong khi chờ kết quả độ nhạy kháng sinh (AST) đối với các thuốc beta-lactam mới và kết quả xét nghiệm carbapenemase.

5. Kháng sinh điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE nếu có sản xuất KPC.

Meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng do KPC. Cefiderocol là một lựa chọn thay thế.

6. Kháng sinh điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE nếu có sản xuất NDM.

Ceftazidime-avibactam kết hợp với aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị là những lựa chọn điều trị ưu tiên đối với NDM và các bệnh nhiễm trùng sản xuất metallico-β-lactamase khác.

7. Kháng sinh điều trị các bệnh nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu do CRE sản xuất enzym giống OXA-48.

Ceftazidime-avibactam là lựa chọn điều trị ưu tiên đối với các bệnh nhiễm trùng do sản xuất enzyme giống OXA-48. Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế.

8. Khả năng xảy ra tình trạng kháng thuốc của các chủng CRE đối với các thuốc β-lactam thế hệ mới khi được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE.

Sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc là mối lo ngại đối với tất cả các beta-lactam được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE. Dữ liệu hiện có cho thấy tần suất sử dụng ceftazidime-avibactam có thể cao nhất.

9. Vai trò của dẫn xuất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn do CRE.

Mặc dù thuốc β-lactam vẫn là lựa chọn điều trị ưu tiên đối với nhiễm trùng CRE, nhưng tigecycline và eravacycline là những lựa chọn thay thế khi thuốc β-lactam không có tác dụng hoặc không thể dung nạp được. Các dẫn xuất tetracycline không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu do CRE hoặc nhiễm trùng máu.

10.  Vai trò của polymyxin trong điều trị nhiễm trùng do CRE.

Polymyxin B và colistin không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng do CRE. Colistin có thể được coi là thuốc thay thế điều trị bệnh viêm bàng quang do CRE không biến chứng.

11.  Vai trò của liệu pháp kháng sinh kết hợp trong điều trị nhiễm trùng do CRE.

Liệu pháp kháng sinh kết hợp (tức là sử dụng thuốc β-lactam kết hợp với aminoglycoside, fluoroquinolone, tetracycline hoặc polymyxin) không được đề xuất để điều trị các bệnh nhiễm trùng do CRE. 

Tài liệu tham khảo:

Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Antimicrobial-Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections. Infectious Diseases Society of America 2023; Version 3.0. Available at https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/