Võ Trương Diễm Phương (Lược dịch)
K. Dược 

Dịch tễ học

Bất kỳ sự thay đổi trạng thái tâm thần nào xuất hiện khi đang sử dụng thuốc có thể xem các thuốc sử dụng như là yếu tố nguy cơ gây bệnh. Trong đó, nhóm thuốc kháng sinh là một trong những tác nhân gây bệnh thường bị bỏ qua, liên quan đến các triệu chứng thần kinh bao gồm buồn ngủ, rối loạn giấc ngủ, nhầm lẫn, mê sảng, co giật, tính cách thay đổi, rối loạn tâm thần và ảo giác.

Tần suất và dạng thay đổi trạng thái tâm thần khác nhau tùy theo loại thuốc, nhóm thuốc và gia tăng theo liều dùng, bệnh lý rối loạn thần kinh trung ương (TKTW) kèm theo, tuổi già, rối loạn chức năng thận. Kháng sinh gây thay đổi trạng thái tâm thần thường gặp nhất với các thuốc nhóm Fluoroquinolon, Cephalosporin và Macrolid và tỷ lệ mới mắc thay đổi từ một số trường hợp cá biệt cho đến 15% bệnh nhân dùng Cefepim ở đơn vị chăm sóc đặc biệt và hơn 50% bệnh nhân lớn tuổi dùng Clarithromycin liều cao.

Cơ chế và sinh lý bệnh

Cơ chế chính gây thay đổi trạng thái tâm thần của thuốc kháng sinh chưa được biết rõ. Kháng sinh có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến hệ TKTW. Kháng sinh thay đổi trực tiếp chức năng hệ TKTW bằng cách biến đổi chất dẫn truyền thần kinh như đối kháng với acid gamma-aminobutyric (GABA) gây ra bởi kháng sinh nhóm Fluoroquinolon, Cephalosporin và Penicilin.

Trạng thái tâm thần thay đổi gián tiếp có thể do tác dụng có hại khác của kháng sinh. Ví dụ, tình trạng viêm màng não vô khuẩn đã được báo cáo với Trimethoprim/ Sulfamethoxazol ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy giảm miễn dịch.

Ngoài ra, kháng sinh có thể tương tác với các thuốc dùng chung làm ảnh hưởng đến hệ TKTW. Ví dụ, hội chứng serotonin do Linezolid kết hợp với thuốc có hoạt tính serotonin hoặc kháng sinh ức chế hệ enzym P450 gây tích lũy thuốc có tác dụng trên hệ TKTW.

 Nhóm Fluoroquinolon

Cảnh báo độ an toàn (thay đổi nhãn thuốc) gần đây của Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ - FDA khuyến cáo sử dụng thận trọng thuốc nhóm Fluoroquinolon để điều trị nhiễm khuẩn thông thường nếu có sẵn thuốc thay thế, do nguy cơ tác dụng có hại kể cả độc tính trên hệ TKTW. FDA khuyến cáo bệnh nhân cần chú ý dấu hiệu, triệu chứng nhầm lẫn và ảo giác.

Nhóm Betalactam

Các thuốc nhóm betalactam gây thay đổi trạng thái tâm thần không giống nhau do sự khác biệt của chuỗi bên. Độc tính thần kinh thường gặp với các betalactam có nhiều chuỗi bên hơn do gắn kết với thụ thể GABA tăng. Điều này giải thích tại sao Meropenem ít tác dụng phụ trên thần kinh hơn so với Imipenem vì thuốc này có nhiều chuỗi bên hơn.

Sự khác biệt về độc tính thần kinh định hướng việc lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc thần kinh (như có rối loạn co giật). Ví dụ, Ceftazidim và Meropenem ít độc tính trên thần kinh hơn so với Cefepim và Imipenem.

Nhóm Cephalosporin

Hồi cứu trên 100 bệnh nhân được điều trị với Cefepim truyền tĩnh mạch ở đơn vị chăm sóc đặc biệt từ năm 2009 đến năm 2011 cho thấy 15% các trường hợp ngộ độc thần kinh liên quan đến Cefepim. Những bệnh nhân này ít được hiệu chỉnh liều phù hợp với chức năng thận và thường có tiền căn bệnh thận mãn tính. Ngộ độc thần kinh do cephalosporin thường gặp với Cefepim hơn so với các Cephalosporin khác (như Ceftriaxon) và khó xác định nên thường chẩn đoán muộn.

Metronidazol

Sự kết hợp Metronidazol với Disulfiram có liên quan đến chứng rối loạn tâm thần do đồng ức chế enzym aldehyd dehydrogenase. Nghiên cứu trên 58 nam giới nghiện rượu mãn tính đang dùng Disulfiram, 20% số này cũng dùng Metronidazol xuất hiện tình trạng rối loạn tâm thần cấp tính.

Độc tính thần kinh của Metronidazol có liên quan đến tăng liều dùng và sự phơi nhiễm tích lũy. Do nguy cơ ngộ độc thần kinh khi phơi nhiễm lại với Metronidazol, giới hạn thời gian sử dụng thuốc được khuyến cáo.

Nhóm Oxazolidinon (Linezolid)

Do Linezolid ức chế enzym monoamin oxidase A và B nên dùng chung với thuốc làm tăng nồng độ serotonin có thể dẫn đến hội chứng serotonin và tác dụng bất lợi khác trên thần kinh. Các triệu chứng do hội chứng serotonin thay đổi từ run cho đến trạng thái tâm thần thay đổi, hôn mê hoặc tử vong. Gần 25% trường hợp báo cáo có hội chứng serotonin khi dùng Linezolid cùng với thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin/ norepinephrin.

Năm 2011, FDA đã cảnh báo phản ứng trên hệ TKTW của Linezolid và sau đó nhấn mạnh “Linezolid không nên chỉ định cho bệnh nhân đang dùng thuốc có hoạt tính serotonin”, dù tránh phối hợp hoặc tránh sử dụng thuốc mà không có thời gian rửa sạch thuốc (washout period) nhưng vẫn thường xuất hiện vấn đề trên lâm sàng.

Thuốc kháng nấm nhóm Azol

Trong các thuốc kháng nấm nhóm Azol, Voriconazol có liên quan đặc biệt đến độc tính thần kinh. Những báo cáo cho thấy 20-33% bệnh nhân dùng Voriconazol gặp phải tác dụng phụ này khi nồng độ thuốc trong huyết thanh > 5,5mcg/ml.

Các hướng dẫn điều trị nhiễm Aspergillus của Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ khuyến cáo theo dõi nồng độ trị liệu của Voriconazol và duy trì nồng độ thuốc < 5-6mcg/ml do nguy cơ ngộ độc trên hệ TKTW.

Thuốc kháng virus (Oseltamivir)

Mối liên quan giữa Oseltamivir và sự thay đổi trạng thái tâm thần vẫn còn nhiều tranh luận do chưa đủ dữ liệu nghiên cứu và triệu chứng bệnh cúm tương tự với tình trạng này. Nhìn chung, tỷ lệ này không cao (chiếm 5-12%) nhưng có thể lên đến 67% ở bệnh nhân có kiểu gen đặc thù.

Tác dụng phụ trên thần kinh thường xảy ra với trẻ em và trẻ vị thành niên. Tuy độ tuổi chưa được đề cập trên nhãn thuốc Oseltamivir ở Hoa Kỳ, nhưng ở Nhật Bản thuốc này chống chỉ định cho trẻ em và trẻ vị thành niên. Một nghiên cứu ở Luân Đôn cho thấy 18% học sinh dùng Oseltamivir dự phòng có tác dụng phụ trên thần kinh từ nhẹ, trung bình đến nặng và hầu hết các triệu chứng này được cải thiện sau khi ngưng dùng thuốc.

Dự phòng và điều trị

Tình trạng mê sảng kéo dài ở bệnh nhân nội trú có liên quan đến tăng thời gian nằm viện, tăng nguy cơ tử vong và chi phí điều trị. Để phòng ngừa phản ứng có hại trên thần kinh đòi hỏi phải lựa chọn và sử dụng thuốc thận trọng, cá nhân hóa liều dùng, theo dõi nồng độ thuốc trị liệu và giới hạn thời gian điều trị thích hợp.

Tư vấn cho bệnh nhân và gia đình bệnh nhân, đánh giá nguy cơ phản ứng có hại thần kinh trên lâm sàng, theo dõi sát bệnh nhân để sớm phát hiện triệu chứng, dấu hiệu bất thường.

Nếu nghi ngờ kháng sinh làm thay đổi trạng thái tâm thần, có thể điều trị bằng cách giảm liều, thay thế hoặc ngưng dùng thuốc. Hầu hết, các triệu chứng được cải thiện trong vòng 48 giờ sau khi ngưng thuốc. Các biện pháp hỗ trợ tạm thời như điều trị bằng thuốc có thể cần thiết với một số trường hợp nặng.

Bảng tóm tắt sự thay đổi trạng thái tâm thần và các phản ứng có hại khác trên thần kinh liên quan đến thuốc kháng sinh
Phân nhóm kháng sinh	Độc tính thần kinh(*)	Yếu tố nguy cơ	Cơ chế	Lưu ý khi sử dụng
Nhóm Fluoroquinolon	Rối loạn tâm thần cấp tính, nhầm lẫn, mê sảng, ảo giác, hưng cảm	Có thể do tuổi	Sự đối kháng với GABA	Cảnh báo độ an toàn gần đây của FDA (sử dụng thận trọng)
Nhóm Cephalosporin (thường gặp nhất với Cefepim, Ceftazidim, Cefazolin)	Nhầm  lẫn, mê sảng, động kinh không kèm co giật, co giật	- Tuổi - Tiền căn có bệnh lý thần kinh - Suy thận/ hiệu chỉnh sai liều so với độ thanh thải creatinin của bệnh nhân	- Sự đối kháng  với GABA (chuỗi bên của vòng beta-lactam) - Vòng beta-lactam tương tác với thụ thể Benzodiazepin	Chú ý với bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều do suy thận
Nhóm Penicillin (thường gặp nhất với Piperacillin/ Tazobactam)	Thái độ kỳ lạ, nhầm lẫn, mê sảng, mất định hướng, ảo giác, động kinh không kèm co giật, co giật	- Tuổi - Tiền căn có bệnh lý thần kinh - Suy thận (độ thanh thải creatinin <15 ml/phút) và/ hoặc có thẩm phân thận	- Sự đối kháng với GABA (chuỗi bên của vòng beta-lactam) - Vòng beta-lactam tương tác với thụ thể Benzodiazepin	Chú ý với bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều do suy thận
Nhóm Carbapenem (thường gặp nhất với Imipenem, Ertapenem)	Mất nhận thức, mê sảng, ảo giác, hội chứng rối loạn tâm thần, co giật	- Tuổi - Tiền căn có bệnh lý thần kinh - Suy thận	- Sự đối kháng với GABA (chuỗi bên của vòng beta-lactam) - Vòng beta-lactam tương tác với thụ thể Benzodiazepin	Meropenem, Doripenem ít có tác dụng phụ hơn. Chất chuyển hóa của Imipenem có thời gian bán hủy kéo dài ở bệnh nhân suy thận
Nhóm Macrolid (thường gặp nhất với Clarithromycin, Erythromycin)	Rối loạn tâm thần cấp tính, mê sảng, hưng cảm	- Tuổi - Cơ chất 3A4 của  hệ  cytochrom P450	- Tương tác với GABA và glutamat - Thay đổi sự chuyển hóa của cortisol và prostaglandin - Tương tác thuốc với hệ cytochrom P450	Báo cáo ca lâm sàng của Azithromycin có liên quan với tình trạng mê sảng ở bệnh nhân lớn tuổi, tuy nhiên Clarithromycin và Erythromycin thường có tác dụng phụ hơn
Metronidazol	Kích động, trạng thái tâm thần thay đổi, rối loạn chức năng tiểu não, bệnh não, độc tính trên dây thần kinh sọ thứ VIII, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần, co giật	- Sự phơi nhiễm tích lũy - Dùng kết hợp với Disulfiram	- Chất chuyển hóa ức chể sinh tổng hơp protein của RNA - Sự biến đổi thụ thể GABA	Chú ý sự phơi nhiễm tích lũy và/ hoặc liều dùng cao
Nhóm Oxazolidinon (thường gặp nhất với Linezolid)	Mê sảng, bệnh não, bệnh lý thần kinh ngoại biên, hội chứng serotonin	- Tuổi - Nghiện rượu - Dùng kết hợp với thuốc có hoạt tính serotonin - Đái tháo đường - Tiền căn có bệnh lý thần kinh	Chưa biết	- Báo cáo theo dõi phản ứng có hại của thuốc tăng - Chú ý khi dùng chung với thuốc có hoạt tính serotonin
Thuốc kháng nấm nhóm Azol (thường gặp nhất với Voriconazol)	Mê sảng, ảo giác	- Nồng độ của Voriconazol huyết thanh > 5,5mcg/ml	Chưa biết	Posaconazol và Fluconazol ít có tác dụng phụ hơn
Acyclovir	Nhầm lẫn, mất ý thức	- Liều dùng - Suy thận	Chưa biết	Đã có báo cáo theo dõi phản ứng có hại của  Valacyclovir và Famciclovir , nhưng hai thuốc này ít có tác dụng phụ hơn Acyclovir
Oseltamivir	Lo lắng, thái độ thay đổi, mê sảng, ảo giác, co giật, viêm não, rối loạn giấc ngủ, ý nghĩ tự tử	- Tuổi - Có thể do yếu tố di truyền	- Ức chế sự gắn kết acetylcholin với thụ thể Nicotinic - Ức chế enzym monoamin oxidase A	- Thường gặp ở trẻ em - Có thể đang được báo cáo - Khó phân biệt phản ứng có hại do thuốc với triệu chứng bệnh cảm
Amantadin và Rimantadin	Lo lắng, thái độ thay đổi, mê sảng, ảo giác, căng thẳng	- Tuổi - Rối loạn tâm thần - Suy thận - Rối loạn co giật	Chưa biết	- Amantadin thường có tác dụng phụ hơn - Có thể xảy ra ở người lớn khỏe mạnh với liều thông thường
(*) Độc tính thần kinh có triệu chứng đa dạng như thái độ thay đổi, kích động, trạng thái tâm thần thay đổi, mê man, mê sảng, ảo giác, hưng cảm, rối loạn tâm thần, co giật, rối loạn giấc ngủ. Bảng này chỉ liệt kê các triệu chứng thường gặp nhất. Bất kỳ sự thay đổi trạng thái tâm thần nào xuất hiện có thể xem các thuốc sử dụng như là yếu tố nguy cơ gây bệnh, trong đó có nhóm thuốc kháng sinh.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

http://www.medscape.com/viewarticle/873864