Ds Thân Thị Mỹ Linh (Dịch)
Khoa Dược

Tóm tắt

Tháng 07 năm 2015, FDA cập nhật những cảnh báo của nonaspirin, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), đó là kết quả được báo cáo tại cuộc họp chung của ủy ban tư vấn bệnh lý viêm khớp và ủy ban an toàn dược phẩm và quản lý rủi ro tháng 02 năm 2014. Cảnh báo tiết lộ những dữ liệu mới cho thấy NSAIDs có nguy cơ cao gây độc tính trên tim mạch cao hơn so với dự đoán trước đây. Nhân viên y tế cần phải cân nhắc rủi ro và lợi ích của việc sử dụng NSAID liên quan đến an toàn và ý nghĩa lâm sàng để tối ưu hóa việc chăm sóc bệnh nhân.

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) là một trong những nhóm thuốc thường được sử dụng nhất trên thế giới. Người ta ước tính rằng hơn 30 triệu người sử dụng các loại thuốc này mỗi ngày và chiếm 60% thị trường thuốc giảm đau tại Hoa Kỳ. Có khoảng 20 loại thuốc NSAID không kê đơn và kê đơn tại Hoa Kỳ. NSAID được sử dụng để điều trị sốt, đau cấp tính hoặc mãn tính và viêm gây ra bởi nhiều nguyên nhân khác nhau.

Cơ chế tác động của các thuốc NSAIDs liên quan đến sự ức chế enzym cyclooxygenase-1 (COX-1) và/hoặc COX-2. COX-1 xúc tác sản xuất prostaglandin tham gia đến chức năng sinh lý khác nhau (duy trì chức năng thận, bảo vệ niêm mạc trong đường tiêu hóa, kích hoạt tiểu cầu). COX-2 là một phần của phản ứng viêm, gây giãn mạch, ức chế tiểu cầu. Sự ức chế COX-2 của NSAIDs có tác dụng đối với đau, sốt và viêm. Các NSAID không chọn lọc có tác dụng ức chế cả COX-1 và COX-2. Sự ức chế COX-1 làm gia tăng nguy cơ bị vấn đề về hệ tiêu hóa (GI).

Các NSAIDs ức chế chuyên biệt COX-2 được phát triển để duy trì hiệu quả giảm đau đồng thời giảm thiểu những tác động trên hệ tiêu hóa. Mặc dù có lợi ích trên hệ tiêu hóa nhưng các NSAIDs ức chế chuyên biệt COX-2 được cho là có nguy cơ cao của bệnh tim mạch (CV).

Năm 2004, một phân tích đã được thực hiện để đánh giá các tác dụng phụ có hại  của thuốc là nguyên nhân nhập viện ở những bệnh nhân trên 16 tuổi. NSAIDs chiếm 29% các trường hợp nhập viện, các tác dụng phụ bao gồm: chảy máu đường tiêu hóa, loét dạ dày tá tràng, tai biến mạch máu não và suy thận. Mặc dù NSAIDs có hiệu quả nhưng việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và liều cao có thể làm tăng rủi ro. Để đối phó với những rủi ro này, FDA cập nhật những cảnh báo về việc sử dụng NSAIDs.

Những cảnh báo mới của FDA

Từ năm 2005, FDA bắt buộc tất cả các thuốc NSAIDs kê đơn phải có thông tin trên hộp thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc để cảnh báo cho bệnh nhân về nguy cơ tai biến tim mạch và xuất huyết đường tiêu hóa. Ngoài ra, nhà sản xuất của các thuốc NSAIDs không kê đơn được yêu cầu sửa đổi thông tin trên nhãn, ghi cụ thể hơn rủi ro về tim mạch và tiêu hóa; tăng cường nhắc nhở giới hạn liều lượng và thời gian điều trị của NSAID. Quyết định này được đưa ra sau cuộc họp chung của ủy ban tư vấn bệnh lý viêm khớp và ủy ban an toàn dược phẩm và quản lý rủi ro. Tại cuộc họp này, các rủi ro và lợi ích của NSAIDs được đánh giá và kết luận rằng NSAID ức chế chọn lọc COX-2 của Pfizer, Bextra (valdecoxib) thiếu dữ liệu về an toàn đối với tim mạch khi sử dụng lâu dài, FDA yêu cầu Pfizer rút Bextra ra khỏi thị trường. Kết quả là Vioxx (rofecoxib) cũng tự nguyện rút lui, đồng thời có thêm cảnh báo cho Celebrex (celecoxib) thuốc ức chế COX-2 duy nhất được FDA phê chuẩn.

Trong năm 2015, FDA đã tăng cường cảnh báo về nguy cơ tim mạch khi sử dụng NSAID nonaspirin dựa trên dữ liệu thu thập được trong 10 năm qua. Nguy cơ tăng các biến cố huyết khối, bao gồm đột quỵ và nhồi máu cơ tim trong một số nghiên cứu ước tính từ 10% đến > 50%, tùy thuộc vào các NSAID cụ thể và liều lượng sử dụng. Sau khi đánh giá các nghiên cứu quan sát và phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng, FDA đã xác định rằng nguy cơ tim mạch nghiêm trọng hơn so với nguy cơ ban đầu xác định năm 2005.

Theo FDA, thông tin trên nhãn của NSAID được yêu cầu phải nêu rõ rằng nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ xảy ra sớm có thể ngay tuần đầu tiên sử dụng và nguy cơ có thể tăng khi sử dụng liều cao hơn và kéo dài hơn. Ngoài ra, thông tin trên nhãn phải ghi thêm rằng mặc dù bệnh nhân bị các bệnh lý tim mạch có nguy cơ gia tăng các cơn đau tim hoặc đột quỵ khi dùng NSAIDs, các NSAIDs có thể làm tăng những nguy cơ này ở những bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch hoặc yếu tố nguy cơ đối với bệnh lý tim mạch. Cuối cùng, thông tin trên nhãn cũng được yêu cầu phải thông báo cho bệnh nhân có nguy cơ suy tim khi dùng NSAID.

Ước tính có khoảng 10% đến 40% số người trong độ tuổi ≥ 65 tuổi sử dụng NSAIDs kê đơn hoặc không kê đơn hàng ngày để điều trị đau và viêm nhiễm. Bệnh nhân trong nhóm dân số này có nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ do dùng NSAID (tim mạch, tiêu hóa, thận và gan). Do những thay đổi sinh lý xảy ra do tuổi (sự thanh thải của thận, cung lượng tim, sự gắn kết protein, phân bố/thanh thải của thuốc), người già thường dễ bị ảnh hưởng bất lợi liên quan tới NSAID. Ngoài ra, nhiều bệnh lý kèm theo và việc sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau đặt ra một mối quan tâm ở người già, tương tác thuốc nguy hiểm với các thuốc NSAID có thể xảy ra khi dùng đồng thời với thuốc chống đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc hạ huyết áp và thuốc hạ đường huyết.

Rủi ro về tim mạch

Trong thập kỷ qua, nguy cơ tim mạch liên quan với việc sử dụng NSAIDs đã được xem xét rộng rãi. Một phân tích meta quy mô lớn của Bhala và cộng sự cho thấy rằng so với giả dược, nguy cơ biến cố mạch máu lớn đã tăng 33% ở bệnh nhân dùng một NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 hay diclofenac. Ngoài ra, nguy cơ suy tim tăng gấp đôi ở cả NSAIDs chọn lọc và không chọn lọc COX-2.

Cơ chế gây độc tính trên tim mạch của NSAIDs là do sự ức chế prostaglandin bảo vệ tim mạch PGI2, được tạo ra bởi COX-2. Chất ức chế chọn lọc COX-2 có nguy cơ cao gây tác dụng phụ trên tim mạch hơn so với các chất ức chế không chọn lọc. Naproxen, một NSAID không chọn lọc, có khác chút ít so với các NSAID khác vì tác dụng ức chế COX-1 mạnh và thời gian bán thải dài. Vì vậy, naproxen được tin rằng an toàn trên tim mạch hơn.

Rủi ro trên hệ tiêu hóa

Việc sử dụng các NSAID làm tăng nguy cơ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, ví dụ như bệnh loét dạ dày tá tràng, xuất huyết hay thủng tiêu hóa. Nguy cơ biến chứng đường tiêu có thể khác nhau giữa các NSAID. Khoảng 25% bệnh nhân sử dụng NSAIDs kéo dài sẽ phát triển bệnh loét dạ dày tá tràng. Một phân tích meta của Castellsague và cộng sự đã gộp nguy cơ tương đối (RR) của các biến chứng đường tiêu hóa do dùng NSAID. Các thuốc celecoxib và ibuprofen có RR thấp (1.5 và 1.8) trong khi piroxicam và ketorolac có  RR cao hơn (7,4 và 11,5).

Tất cả các NSAID không chọn lọc ức chế kết tập tiểu cầu thông qua sự ức chế COX-1 và  theo hướng tổng hợp thromboxane A2 (TXA2). Chất ức chế chọn lọc COX-2 không ảnh hưởng đến con đường TXA2 và do đó ít có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, giảm thiểu rủi ro xuất huyết đường tiêu hóa. Bởi vì prostaglandin bảo vệ  hệ tiêu hóa thông qua các enzyme COX-1, việc ức chế chọn lọc COX-2 sẽ giúp NSAIDs có hoạt tính kháng viêm mà không làm mất tính chất bảo vệ hệ tiêu hóa của COX-1.

Các NSAID tự nó sẽ phát triển biến chứng trên tiêu hóa, đồng thời những yếu tố thuộc về bệnh nhân đã được xác định có thể làm tăng nguy cơ. Hướng dẫn trên tạp chí American Journal of Gastroenterology, bệnh nhân cần điều trị NSAID mà có nguy cơ cao nên được điều trị thay thế. Tuy nhiên, nếu điều trị kháng viêm là cần thiết thì một chất ức chế chọn lọc COX-2 kết hợp với misoprostol, một chất tương tự prostaglandin, hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) liều cao  được khuyến cáo. Bệnh nhân có nguy cơ trung bình trên hệ tiêu hóa có thể đơn trị liệu bằng thuốc ức chế COX-2 hoặc kết hợp một NSAID không chọn lọc với misoprostol hoặc PPI. Điều quan trọng là cũng phải xem xét các nguy cơ tác dụng phụ trên tim mạch của chất ức chế chọn lọc COX-2 khi sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

Nguy cơ suy thận

Sử dụng NSAID kéo dài có thể dẫn đến suy thận nặng do tác động trực tiếp và gián tiếp của nó. Việc sử dụng các NSAID có thể làm tăng huyết áp (do đó làm cho thuốc hạ huyết áp ít hiệu quả), gây giữ nước và làm giảm chức năng thận ở những bệnh nhân có bệnh thận.

Hsu và cộng sự xác định rằng những bệnh nhân tăng huyết áp sử dụng NSAID ≥ 90 ngày (n = 10.589) có nguy cơ tăng 32% bệnh thận mãn tính. Nghiên cứu cũng cho thấy những bệnh nhân cao huyết áp dùng các NSAID liều cao có nguy cơ phát triển suy thận cao hơn so với bệnh nhân sử dụng liều thấp.

NSAID có thể làm giảm hiệu quả của các thuốc hạ áp và làm tăng nồng độ creatinine và kali huyết thanh khi kết hợp với các chất khác, ví dụ như thuốc kháng aldosterone. Ngoài ra, thông qua sự ức chế COX-1 và COX-2, NSAID có ảnh hưởng đến chức năng thận bằng cách giảm tưới máu thận dẫn đến những thay đổi trong lưu lượng máu thận. Điều này có thể diễn tiến tới tăng huyết áp nặng và làm trầm trọng thêm phù nề ở những bệnh nhân đang được điều trị cao huyết áp. Những bệnh nhân đang điều trị hoặc có bệnh lý suy thận khi dùng NSAIDs nên kiểm tra creatinin và kali huyết thanh thường xuyên để tránh làm hư hại thêm chức năng thận.

Nguy cơ nhiễm độc gan

Khoảng 10% tổng số tác dụng phụ trên gan do thuốc liên quan tới NSAIDs. Một đánh giá về tác dụng phụ trên gan của NSAIDs nghiên cứu bởi Bessone kết luận rằng ibuprofen an toàn nhất cho gan trong tất cả các NSAIDs kê đơn và không kê đơn. Ngược lại, sulindac đã cho thấy nguy cơ cao nhất gây tổn thương gan nghiêm trọng. Mặc dù dữ liệu hạn chế, các chứng cứ chỉ ra rằng hầu hết NSAIDs có nguy cơ gây độc cho gan thấp.

Vai trò của nhân viên y tế

NSAIDs kê đơn và không kê đơn được sử dụng rộng rãi, chuyên gia y tế cần xác định và ngăn chặn các tác dụng phụ do dùng NSAIDs.

Mỗi bệnh nhân sử dụng NSAIDs kê đơn và không kê đơn nên được sàng lọc tất cả các rủi ro tiềm năng. NSAIDS nên tránh ở bệnh nhân có nguy cơ cao trên hệ tim mạch và hệ tiêu hóa. Bệnh nhân cần được cung cấp thông tin rằng NSAIDs phải được sử dụng ở liều thấp nhất có thể và trong thời gian ngắn nhất có thể để tránh tác dụng phụ.

Tài liệu tham khảo

http://www.medscape.com/viewarticle/863463_2