Ds. Nguyễn Thị Thúy Anh

I. Chuyển hóa thuốc ở gan trong trường hợp xơ gan

   Gan đóng vai trò chủ yếu trong việc phân bố và thải trừ phần lớn các thuốc, kể cả các hợp chất giảm đau. Nói chung, quá trình chuyển hóa thuốc ở gan thông qua 3 cơ chế: 1) Phản ứng oxy hóa, khử, hoặc thủy phân qua các enzym cytochrom P450 (CYP) tại gan, 2) Liên hợp với acid glucuronic, sulfat, acetat, glycin, glutathion, hoặc nhóm methyl, 3) Đào thải qua mật ^(1-3). Khả năng thải trừ thuốc ở gan, còn gọi là độ thanh thải của gan dựa vào lưu lượng máu qua gan, sự gắn kết protein huyết tương và hoạt tính chuyển hóa của enzym gan (độ thanh thải nội tại).

   Xơ gan ảnh hưởng đến tất cả các quá trình này và làm thay đổi sự chuyển hóa của nhiều thuốc qua các cơ chế, bao gồm 1) hoại tử tế bào gan 2) giảm chuyển hóa thuốc qua gan lần đầu do tạo shunt tĩnh mạch cửa - chủ 3) biến đổi sản xuất protein gắn kết thuốc 4) gây suy thận 5) và ảnh hưởng đến hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc dẫn đến thể tích phân bố bất thường và thay đổi về dược lực học, chuyển hóa và đào thải thuốc ^(4-6).

   Đối với thuốc dùng đường uống, xơ gan có thể làm tăng sinh khả dụng. Các thuốc này được hấp thu từ dạ dày ruột và vận chuyển trực tiếp qua tĩnh mạch cửa đến gan, còn gọi là hiệu ứng vượt qua lần đầu. Thuốc có thể biến đổi sinh học ở gan trước khi vào đến tuần hoàn chung. Xơ gan có thể tạo shunt cửa - chủ, là tình trạng nối thông giữa tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ của tuần hoàn bàng hệ. Do đó, một lưu lượng lớn máu từ hệ tiêu hóa vào thẳng hệ tuần hoàn bỏ qua gan. Đối với những thuốc có hệ số ly trích ở gan cao (sinh khả dụng thấp ở người khỏe mạnh), shunt cửa - chủ có thể làm giảm chuyển hóa qua gan lần đầu, gia tăng sinh khả dụng đường uống, có thể dẫn đến giảm độ thanh thải của thuốc ở gan ⁽⁷⁾. Vì vậy, cần giảm liều đầu theo hệ số ly trích ở gan nếu sử dụng thuốc đường uống đó cho người bệnh suy gan. Hơn nữa, liều duy trì phải được điều chỉnh theo các nghiên cứu về dược động học ở bệnh nhân suy gan bất kể đường dùng thuốc nào, nếu có thể. Đối với thuốc có hệ số ly trích ở gan thấp, sinh khả dụng không bị tác động bởi bệnh gan, nhưng độ thanh thải ở gan có thể bị ảnh hưởng. Chỉ có liều duy trì của các thuốc này cần được giảm theo mức giảm ước tính của chuyển hóa thuốc qua gan. Đối với thuốc có hệ số ly trích ở gan trung bình, chọn liều đầu của thuốc đường uống ở bệnh nhân suy gan trong giới hạn thấp của mức bình thường và giảm liều duy trì như đối với các thuốc có hệ số ly trích cao ⁽⁸⁾. Ngoài ra, chuyển hóa thuốc qua hệ thống enzym CYP đòi hỏi có oxy, shunt cửa - chủ có thể làm giảm tính thấm đối với oxy và dẫn đến giảm cung cấp oxy cho tế bào gan, do đó làm giảm khả năng oxy hóa của gan.

   Chuyển hóa thuốc qua con đường liên hợp với acid glucuronic ít bị ảnh hưởng hơn so với các enzym của CYP, có thể do liên hợp glucuronic ngoài gan ⁽⁹⁾ hoặc gia tăng sản xuất uridine diphosphate-glucuronyltransferase (UDPGT) ở các tế bào gan còn lại ⁽¹⁰⁾. Ở những bệnh nhân này, độ thanh thải của một số thuốc hoặc chất chuyển hóa đào thải qua mật cũng có thể bị giảm, đòi hỏi giảm liều lượng hoặc tránh dùng các thuốc này. Hơn nữa, bệnh nhân xơ gan thường có tình trạng giảm sản xuất các protein gắn kết thuốc như albumin và α1-acid glycoprotein. Vì vậy, nếu một thuốc liên kết nhiều với protein, giảm nồng độ al­bumin có thể gây tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, dẫn đến tăng sinh khả dụng và tần suất ngộ độc ⁽⁴⁾.

   Hội chứng gan thận thường xảy ra ở người xơ gan có thể làm cho chuyển hóa thuốc trở nên phức tạp, nhất là đối với những thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Bệnh nhân mắc hội chứng này có thể bị giảm đáng kể độ thanh thải thuốc ở thận. Rối loạn chức năng thận thậm chí có thể xảy ra ở người bệnh xơ gan có creatinin huyết thanh bình thường. Điều này xảy ra bởi sự giảm sản xuất creatinin do giảm khối lượng cơ hoặc giảm tốc độ sản xuất creatine ở gan, chất nền của creatinin.

   Mặc dù, tốc độ lọc cầu thận là thông số được sử dụng để điều chỉnh liều lượng trong bệnh lý thận, nhưng không có dấu ấn sinh học đáng tin cậy nào giúp đánh giá mức độ nặng của bệnh gan và độ thanh thải ở gan nhằm hiệu chỉnh liều. Các xét nghiệm về chức năng gan, độ thanh thải green indocyanine, megaxx, chỉ số Child Pugh, và chỉ số MELD được dùng để tiên đoán mức độ tổn thương gan, nhưng các xét nghiệm này đều thiếu độ nhạy để định lượng khả năng chuyển hóa thuốc của gan. Vì vậy, việc sử dụng các thông số trên để điều chỉnh liều là không chính xác.

   Nói chung, trong trường hợp xơ gan còn bù tốt và chức năng gan gần như bình thường (chức năng tổng hợp của gan bình thường, albumin huyết thanh, các yếu tố đông máu và bilirubin bình thường), các thông số dược động học không thay đổi hoặc chỉ biến đổi ít so với các bệnh nhân xơ gan mất bù kèm theo tăng áp lực tĩnh mạch cửa và rối loạn đáng kể chức năng tổng hợp ⁽⁸⁾. 

II. Sử dụng paracetamol ở người bệnh xơ gan

   Paracetamol thường được dùng như thuốc giảm đau hàng đầu đối với cơn đau cấp tính hoặc mạn tính do hủy hoại mô và vẫn được xem là một trong những thuốc giảm đau an toàn nhất trên thị trường. Tuy nhiên, thường tránh sử dụng thuốc này ở người có bệnh lý gan. Quan niệm này xuất phát từ nhận thức về độc tính trên gan khi quá liều paracetamol và không rõ thông tin về con đường chuyển hóa của thuốc trong trường hợp có bệnh lý gan. Phần lớn paracetamol được chuyển hóa qua quá trình sulfat hóa và glucuronic hóa thành các chất không có độc tính, sau đó được thải trừ qua nước tiểu. Tuy nhiên, một lượng nhỏ (< 5%) bị oxy hóa qua hệ thống CYP, chủ yếu là CYP2E1, thành chất trung gian có độc tính trên gan, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), chất này sau khi liên hợp với glutathion tạo thành chất chuyển hóa không còn độc tính⁽¹¹⁾. Các nghiên cứu dược động học đã cho thấy sự gia tăng thời gian bán hủy (t ½) của paracetamol ở bệnh nhân xơ gan so với ở người khỏe mạnh. Trong khi đó, độ thanh thải huyết tương của thuốc giảm ở những bệnh nhân này ^(12-14). Tuy nhiên, thời gian bán hủy (t ½) của thuốc hoặc độ thanh thải huyết tương được chứng minh có mối tương quan với thời gian prothrombin cũng như nồng độ albumin huyết tương.

   Cơ chế lý thuyết về độc tính trên gan do paracetamol ở người bệnh xơ gan mạn có liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa qua hoạt tính CYP và cạn kiệt dự trữ glu­tathion, làm tích lũy chất trung gian NAPQI gây độc cho gan. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện nay ở nhóm bệnh nhân này chứng tỏ rằng mặc dù thời gian bán hủy của paracetamol có thể kéo dài, nhưng hoạt tính CYP không gia tăng (có thể dẫn đến sự tạo thành lượng ít hơn NAPQI) và dự trữ glutathion thông thường đủ để tránh ngộ độc gan do paracetamol⁽¹⁵⁾. Vì vậy, nhiều nghiên cứu cho rằng thông tin về liều điều trị của paracetamol trong trường hợp xơ gan thường không chính xác ⁽¹⁵⁾.

   Các nghiên cứu khác nhau đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng paracetamol ở bệnh nhân xơ gan. Liều dùng đến 4 g/ngày trong thời gian ngắn cho thấy được dung nạp tốt đối với cả người khỏe mạnh và xơ gan ^{(16, 17)}. Giả định này được ủng hộ bởi một nghiên cứu cắt ngang mù đôi trên 20 người mắc bệnh gan mạn (bao gồm 8 trường hợp xơ gan), dung nạp với paracetamol với liều 4 g/ngày trong 13 ngày mà không gây phản ứng có hại ⁽¹⁵⁾. Theo một khảo sát khác được tiến hành bởi Lucena và cộng sự ⁽¹⁸⁾, paracetamol được sử dụng an toàn với liều 3 g/ngày, ngay cả đối với người xơ gan nghiện rượu. Kết quả của nghiên cứu bệnh chứng khác đánh giá ảnh hưởng của paracetamol ở bệnh nhân xơ gan cho thấy không có mối liên quan giữa việc sử dụng liều thấp paracetamol (2 - 3 g/ngày) và tình trạng xơ gan mất bù cấp ⁽¹⁹⁾.

   Tuy nhiên, một nghiên cứu khác báo cáo sự gia tăng nồng độ aspartate aminotransferase (AST) ở người khỏe mạnh, sử dụng 4 g/ngày trong 14 ngày ⁽²⁰⁾. Dựa vào kết quả này, năm 2006, Hội gan Hoa Kỳ (ALF) ban hành khuyến cáo không dùng acetamino­phen vượt quá 3 g/ngày trong thời gian dài ⁽²¹⁾. Hiệp hội này đã ghi nhận không xảy ra hậu quả khi dùng 4 g/ngày trong thời gian ngắn. Dựa vào dữ kiện từ các nghiên cứu khác nhau và các hướng dẫn mới của FDA, khuyến cáo đối với việc sử dụng lâu dài acetaminophen (> 14 ngày) ở bệnh nhân xơ gan (không uống nhiều rượu) là giảm liều xuống 2 - 3 g/ngày ^{(15, 22)}.

   Do tính an toàn của thuốc (khi dùng ở liều khuyến cáo) và không có tác dụng an thần và độc tính trên thận, paracetamol là thuốc giảm đau được lựa chọn trong trường hợp mắc bệnh gan. Tuy nhiên, quá liều paracetamol được xem là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy gan nên phần lớn các nhà thực hành lâm sàng không muốn chỉ định thuốc này đối với người có bệnh lý gan.  

Tài liệu tham khảo

Farnad Imani, Mahsa Motavaf, Saeid Safari, Seyed Moayed Alavian. The Therapeutic Use of Analgesics in Patients With Liver Cirrhosis: A Literature Review and Evidence-Based Recommendations. Hepat Mon. 2014 October; 14(10): e23539.

1. Elbekai RH, Korashy HM, El-Kadi AO. The effect of liver cirrhosis on the regulation and expression of drug metabolizing enzymes. Curr Drug Metab. 2004;5(2):157–67.
2. Bohan A, Boyer JL. Mechanisms of hepatic transport of drugs: implications for cholestatic drug reactions. Semin Liver Dis. 2002;22(2):123–36.
3. Rahimzadeh P, Safari S, Faiz SH, Alavian SM. Anesthesia for patients with liver disease. Hepat Mon. 2014;14(7).
4. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol.2008;64(12):1147–61.
5. Safari S, Motavaf M, Seyed Siamdoust SA, Alavian SM. Hepatotoxicity of Halogenated Inhalational Anesthetics. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(9).
6. Mohseni M, Safari S, Alavian SM. Volatile anesthetics in ischemic liver injury: enemy or friend? Hepat Mon. 2014;14(6).
7. Blaschke TF, Rubin PC. Hepatic first-pass metabolism in liver disease. Clin Pharmacokinet. 1979;4(6):423–32.
8. Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krahenbuhl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf. 2005;28(6):529–45.
9. Hoyumpa AM, Schenker S. Is glucuronidation truly preserved in patients with liver disease? Hepatology. 1991;13(4):786–95.
10. Debinski HS, Lee CS, Danks JA, Mackenzie PI, Desmond PV. Localization of uridine 5'-diphosphate-glucuronosyltransferase in human liver injury. Gastroenterology. 1995;108(5):1464–9.
11. Graham GG, Scott KF, Day RO. Tolerability of paracetamol. Drug Saf. 2005;28(3):227–40.
12. Arnman R, Olsson R. Elimination of paracetamol in chronic liver  disease. Acta Hepatogastroenterol (Stuttg). 1978;25(4):283–6.
13. Andreasen PB, Hutters L. Paracetamol (acetaminophen) clearance in patients with cirrhosis of the liver. Acta Med Scand Suppl. 1979;624:99–105.
14. Alimian M, Pournajafian A, Kholdebarin A, Ghodraty M, Rokhtabnak F, Yazdkhasti P. Analgesic effects of paracetamol and morphine after elective laparotomy surgeries. Anesth Pain Med. 2014;4(2).
15. Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The therapeutic use of acetaminophen in patients with liver disease. Am J Ther. 2005;12(2):133–41.
16. Kuffner EK, Green JL, Bogdan GM, Knox PC, Palmer RB, Heard K, et al. The effect of acetaminophen (four grams a day for three consecutive days) on hepatic tests in alcoholic patients--a multicenter randomized study. BMC Med. 2007;5:13.
17. Heard K, Green JL, Bailey JE, Bogdan GM, Dart RC. A randomized trial to determine the change in alanine aminotransferase during 10 days of paracetamol (acetaminophen) administration in subjects who consume moderate amounts of alcohol. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(2):283–90.
18. Lucena MI, Andrade RJ, Tognoni G, Hidalgo R, Sanchez de la Cuesta F, Spanish Collaborative Study Group on Therapeutic Management of Liver D. Drug use for non-hepatic associated conditions in patients with liver cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(1):71–6.
19. Khalid SK, Lane J, Navarro V, Garcia-Tsao G. Use of over-the-counter analgesics is not associated with acute decompensation in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(9):994–9.
20. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, Colonese CR, Colucci SV, Stewart PW, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(1):87–93.
21. American Liver Foundation . The American Liver Foundation Issues Warning on Dangers of Excess Acetaminophen. American Liver Foundation. 2006. Available from: http://www.liverfoundation.org/downloads/alf_download_39.pdf.
22. Chandok N, Watt KD. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clin Proc. 2010;85(5):451–8.