25/02/2016

Thông tin thuốc Tháng 1/2016: Một số thông tin về sử dụng thuốc trong Điều trị thống kinh nguyên phát ở phụ nữ trưởng thành

NSAID và ngừa thai nội tiết là những thuốc thường được lựa chọn trong điều trị. Chưa có các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh về hiệu quả giữa NSAID với ngừa thai nội tiết. Nếu điều trị thất bại với một trong những thuốc này sau 2 hoặc 3 tháng, có thể xem xét chuyển qua nhóm còn lại. Điều trị kết hợp ngừa thai nội tiết và NSAID có thể có hiệu quả ở những phụ nữ vẫn còn triệu chứng khi đã điều trị riêng lẻ từng loại. Ngoài ra, có thể đánh giá lại chẩn đoán ban đầu khi việc điều trị vẫn không có kết quả.

1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh rằng NSAID có hiệu quả trong điều trị thống kinh nguyên phát. Qua một tổng quan hệ thống gồm 73 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy NSAID có hiệu quả đáng kể hơn giả dược (OR 4.50, 95% CI 3.85 – 5.27) hoặc Paracetamol (OR 1.90, 95% CI 1.05 – 3.44).

Hiện vẫn chưa rõ ràng NSAID nào có hiệu quả tốt hơn hay an toàn hơn. Mặc dù một số nghiên cứu không cho thấy sự khác biệt về hiệu quả nhưng các nghiên cứu khác vẫn cho rằng có sự khác biệt và nhóm fenamate (Acid mefenamic, Acid tolfenamic, Acid flufenamic, Meclofenamate, Bromfenac) có thể có hiệu quả hơn đôi chút so với các dẫn xuất acid phenylproprionic (Ibuprofen, Naproxen). Cả hai nhóm fenamate và các dẫn xuất acid phenylproprionic đều có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin nhưng fenamate còn thêm tác dụng khóa hoạt tính của prostaglandin, giúp giải thích cho việc hiệu quả tốt hơn của chúng trong một số nghiên cứu.

Không đủ dữ liệu để khuyến cáo sử dụng các dẫn xuất khác trong cùng nhóm hoặc nhóm khác. Có thể bắt đầu điều trị với một dẫn xuất acid phenylproprionic ở liều cao trần. Ibuprofen 400 – 600mg mỗi 4 – 6 giờ hoặc 800mg mỗi 8 giờ đến liều tối đa là 2.400mg mỗi ngày, bắt đầu sử dụng khi có triệu chứng hoặc khi hành kinh và tiếp tục liều này trong 2 hoặc 3 ngày tùy theo triệu chứng của bệnh nhân. Ưu điểm của các dẫn xuất acid phenylproprionic là giá thành thấp, không cần kê đơn và cho hiệu quả đã được chứng minh.

Nếu các dẫn xuất acid phenylpropionic không cải thiện triệu chứng, có thể sử dụng nhóm fenamate (Acid mefenamic 500mg lần đầu, sau đó 250mg mỗi 6 giờ và thường giới hạn trong 3 ngày). Do chỉ sử dụng NSAID trong vài ngày và trên những phụ nữ trẻ, khỏe mạnh nên các tác dụng phụ do thuốc xảy ra ít hơn.

Một số thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đã được chấp thuận trong điều trị thống kinh nguyên phát mức độ trung bình đến nặng. Những thuốc này đắt hơn so các NSAID không chọn lọc nhưng có thể hữu ích ở những phụ nữ có nguy cơ cao gặp tác dụng phụ ở dạ dày tá tràng do NSAID. Tuy nhiên, hầu hết nhóm thuốc này đã bị rút khỏi thị trường hoặc có cảnh báo nguy cơ xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng khác. Do vậy thường không sử dụng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 để điều trị thống kinh nguyên phát.

Ảnh hưởng đối với sự rụng trứng

Vì prostaglandins đóng một vai trò quan trọng trong việc rụng trứng nên NSAID, đặc biệt là các chất ức chế chọn lọc COX-2, có thể ngăn cản hoặc trì hoãn quá trình này. Những nghiên cứu lâm sàng đánh giá về tác dụng của NSAID đã chứng minh thuốc có ảnh hưởng đến sự rụng trứng.

Những phụ nữ sử dụng NSAID và muốn có con vẫn có thể yên tâm vì các thuốc này chỉ được sử dụng khi hành kinh. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có khó khăn trong việc mang thai thì nên tránh các loại thuốc này hoặc giảm liều, nếu có thể.

Bảng: Liều dùng khuyến cáo của NSAID trong điều trị thống kinh nguyên phát

Hoạt chất	Liều khởi đầu	Liều tiếp theo, nếu cần	Liều tối đa mỗi ngày trong thời gian ngắn (≤ 3 ngày)
Acid propionic (phenylpropionic)
Ibuprofen	400 – 600 mg	400 – 600 mg mỗi 4 – 6 giờ	2.400 mg
Naproxen base*	500 mg	250 mg mỗi 6 – 8 giờ	1.250 mg
Naproxen sodium*	550 mg	275 mg mỗi 6 – 8 giờ	1.375 mg
Fenoprofen	200 mg	200 mg mỗi 4 – 6 giờ	3.200 mg
Ketoprofen	50 mg	25 – 50 mg mỗi 6 – 8 giờ	300 mg
Fenamate
Acid mefenamic	500 mg	250 mg mỗi 6 giờ	1.000 mg
Meclofenamate	100 mg	50 mg mỗi 4 – 6 giờ	400 mg
Acid acetic
Indomethacin	25 mg	25 mg x 3 lần/ ngày	150 mg
Tolmetin	400 mg	400 mg x 3 lần/ ngày	1.800 mg
Diclofenac	75 – 100 mg	50 mg x 3 lần/ ngày	150 mg (100 mg vào ngày thứ 2 ở 1 số nước)
Etodolac	400 mg	200 – 400 mg mỗi 6 – 8 giờ (phóng thích tức thì)	1.000 mg (phóng thích tức thì)
Salicylate (nonacetylated)
Diflunisal	1000 mg	500 mg x 2 lần/ ngày	1.500mg
Oxicam
Meloxicam	7,5 mg	7,5 mg x 1 lần/ ngày	15 mg
Piroxicam	20 mg	10 – 20 mg x 1 lần/ ngày	20 mg

* Naproxen sodium được hấp thu nhanh hơn so với Naproxen base.

2. Ngừa thai nội tiết

   Ngừa thai nội tiết phối hợp estrogen – progestin được xem là lựa chọn hàng đầu cho phụ nữ bị thống kinh và có mong muốn ngừa thai.

2.1. Estrogen – progestin: Ngừa thai phối hợp chứa Progestin tổng hợp có tác dụng ức chế rụng trứng và làm mỏng nội mạc tử cung theo thời gian. Nội mạc tử cung mỏng chứa một lượng nhỏ acid arachidonic – chất nền cho sự tổng hợp prostaglandin. Thuốc ngừa thai phối hợp còn làm giảm cả lượng máu kinh và sự co thắt tử cung khi hành kinh, do đó giảm thống kinh.

   - Viên thuốc ngừa thai: Một tổng quan hệ thống về các thuốc ngừa thai phối hợp trong điều trị thống kinh nguyên phát cho thấy thuốc mang lại lợi ích đáng kể (OR 2,99, 95% CI 1,76 – 5,07). Qua vài thử nghiệm so sánh về liều lượng khác nhau của estrogen và loại progestin khác nhau để điều trị thống kinh nguyên phát, kết luận rằng hiệu quả giảm đau tương tự giữa liều estrogen thấp (≤35 mcg) và trung bình (> 35 mcg) và không có sự khác biệt về hiệu quả giữa các chế phẩm khác nhau. Một thử nghiệm đơn lẻ khác cho thấy progestin thế hệ thứ ba (Desogestrel và Gestodene) hiệu quả hơn progestin thế hệ thứ nhất và thứ hai (Norgestrel, Levonorgestrel, Norethisterone).

Hạn chế của những dữ liệu này là số lượng các thử nghiệm so sánh còn ít, số lượng bệnh nhân trong các thử nghiệm cũng không nhiều và thiếu các thử nghiệm đánh giá liều estrogen rất thấp (20 mcg) ở các dạng viên thế hệ mới hoặc sự đa dạng của các progestin. Tuy nhiên, dữ liệu bổ sung từ các nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm ngẫu nhiên khác đã chứng minh hiệu quả của estrogen liều rất thấp trong điều trị thống kinh. Phát hiện này gợi ý rằng bất kỳ viên ngừa thai nào cũng có thể có hiệu quả.

Viên ngừa thai có thể được sử dụng theo chu kỳ hoặc liên tục. Trong các nghiên cứu, khi sử dụng liên tục sẽ làm giảm triệu chứng nhiều hơn sử dụng theo chu kỳ. Ở phụ nữ không giảm đau bụng kinh hoàn toàn khi sử dụng dạng 21 ngày/ 7 ngày giả dược, có thể chuyển sang dạng giảm số ngày giả dược (ví dụ như dạng 24/4) hoặc sử dụng liên tục.

   - Dạng miếng dán qua da, vòng đặt âm đạo: Các dạng miếng dán qua da và vòng đặt âm đạo chứa estrogen – progestin tương đối mới, do đó chỉ có vài thử nghiệm đánh giá về hiệu quả của chúng trong điều trị thống kinh nguyên phát hoặc so sánh chúng với các liệu pháp khác. Các ảnh hưởng trên nội mạc tử cung cũng tương tự nhau, vì vậy, không có sự khác biệt về hiệu quả giữa các đường dùng thuốc.

   + Dạng vòng so với dạng thuốc viên: Một tổng quan gồm 12 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh dạng vòng với dạng thuốc viên kết luận rằng cả 2 dạng thuốc đều có tác dụng tương tự nhau trên thống kinh. Ở nhóm sử dụng vòng đặt, tỷ lệ thống kinh trung bình hoặc nặng giảm từ 17,4% xuống còn 5,9%, còn ở nhóm sử dụng dạng thuốc viên, thống kinh giảm từ 19% xuống còn 6,4%.

   + Dạng miếng dán qua da so với dạng thuốc viên: Trong 1 thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả ngừa thai và kiểm soát chu kỳ giữa miếng dán qua da với dạng thuốc viên, thống kinh có tỷ lệ hơi cao hơn ở nhóm sử dụng miếng dán (13,3 so với 9,6%).

2.2. Biện pháp ngừa thai chỉ chứa Progestin: Bởi vì progestin trong thuốc ngừa thai dạng phối hợp có tác dụng làm mỏng nội mạc tử cung dẫn đến giảm đau thống kinh nên các biện pháp ngừa thai chỉ chứa progestin có thể có hiệu quả điều trị nhưng chưa được nghiên cứu rộng rãi như các thuốc ngừa thai phối hợp. Một số tác dụng phụ, đặc biệt là xuất huyết giữa chu kỳ, thường gặp hơn khi sử dụng biện pháp ngừa thai chỉ chứa progestin. Một ưu điểm của biện pháp ngừa thai chỉ chứa progestin là có thể sử dụng an toàn ở những phụ nữ có chống chỉ định với estrogen. Tuy nhiên, có bất lợi là chúng không có hiệu quả ức chế rụng trứng tốt như thuốc ngừa thai dạng phối hợp.

   - Thuốc tiêm ngừa thai: Khoảng 50% người sử dụng Depot medroxyprogesterone (DMPA), một thuốc tiêm ngừa thai chỉ chứa progestin có tác dụng kéo dài, sẽ vô kinh sau 1 năm sử dụng do teo nội mạc tử cung. Điều này làm cho DMPA là một lựa chọn hữu ích cho phụ nữ bị thống kinh. Tuy nhiên, khả năng sinh sản có thể phục hồi chậm sau khi ngưng thuốc, vì vậy phụ nữ mong muốn có thai trong vòng 1 hoặc 2 năm tới nên chọn một phương pháp khác. Chưa có các nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả giảm thống kinh khi sử dụng DMPA. Một nghiên cứu quan sát nhỏ trong đó có 36 trẻ vị thành niên sử dụng DMPA cho kết quả khoảng 2/3 trường hợp có giảm đau bụng kinh.

   - Dụng cụ tử cung (DCTC): Một tổng quan hệ thống đánh giá về hiệu quả của DCTC phóng thích 20 mcg Levonorgestrel hằng ngày (LNg20; Mirena) cho thấy có giảm thống kinh. Phụ nữ chưa sinh con không có chống chỉ định với DCTC. Đầu năm 2013, một dạng DCTC thứ hai đã được sự chấp thuận của FDA, phóng thích 14 mcg Levonorgestrel hằng ngày (LNg14; Skyla).

DCTC phóng thích 14 mcg Levonorgestrel hằng ngày được báo cáo là cũng có hiệu quả trong điều trị thống kinh và còn làm giảm lượng máu kinh. Cấu tạo không khung giúp DCTC này dễ đặt hơn và thích hợp hơn ở những phụ nữ chưa sinh con. Ngược lại, phụ nữ sử dụng DCTC chứa đồng T380A thường tăng tỷ lệ đau bụng kinh, đây cũng là một nguyên nhân hàng đầu dẫn đến ngưng sử dụng trong năm đầu.

   - Que cấy ngừa thai: Trong 1 thử nghiệm lâm sàng lớn kéo dài 3 năm ở Chile về đánh giá an toàn và hiệu quả của biện pháp que cấy ngừa thai phóng thích Etonogestrel dạng 1 que, hơn 3/4 phụ nữ cho thấy có cải thiện tình trạng thống kinh nguyên phát, trong khi chỉ có 4% xuất hiện thêm hoặc thống kinh nặng hơn. Trong 1 thử nghiệm khác cũng cho thấy que cấy ngừa thai phóng thích Etonogestrel làm giảm 68% đau bụng kinh, đau vùng chậu không do hành kinh và đau giao hợp ở phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung có bằng chứng mô học.

3.Thuốc giảm co thắt

Thống kinh nguyên phát được gây ra bởi những cơn co thắt cơ tử cung quá mức. Vì vậy, các thuốc giảm co thắt tử cung có thể có hiệu quả trong điều trị rối loạn này. Oxid nitric, Nitroglycerin và các thuốc chẹn kênh canxi đều có tác dụng giảm co và có thể xem xét trong điều trị thống kinh. Nhưng thường không sử dụng các loại thuốc này để điều trị thống kinh nguyên phát.

3.1. Glyceryl trinitrate: Một nghiên cứu ngẫu nhiên đa quốc gia, mù đôi, có đối chứng đã chứng minh rằng miếng dán qua da chứa Glyceryl trinitrate (0,1mg mỗi giờ) có hiệu quả trong giảm đau thống kinh. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm khác so sánh giữa Glyceryl trinitrate với NSAID (diclofenac 50mg hàng ngày) trong điều trị thống kinh nguyên phát, Glyceryl trinitrate ít hiệu quả hơn so với NSAID nhưng lại có liên quan đến nhiều tác dụng phụ, đặc biệt là nhức đầu. Mặc dù Glyceryl trinitrate hiệu quả trong giảm đau nhưng khả năng dung nạp thấp làm hạn chế việc sử dụng.

3.2. Nifedipine: Nifedipine (uống liều duy nhất 20 – 40mg) đã được ghi nhận làm giảm cường độ co thắt tử cung và giảm đau ở những phụ nữ bị thống kinh nguyên phát. Trong một nghiên cứu gồm 12 phụ nữ bị thống kinh nặng, Nifedipine (uống liều duy nhất 30mg) giúp giảm thống kinh trong vòng 60 phút ở phần lớn các phụ nữ được điều trị. Trong một nghiên cứu khác, Nifedipine được sử dụng ở 40 phụ nữ bị thống kinh và cho hiệu quả giảm đau từ trung bình đến tốt ở 36 người nhưng lại có liên quan đến nhiều tác dụng phụ (đỏ mặt, tim đập nhanh, nhức đầu). Biến cố nghiêm trọng về tim mạch đã xảy ra khi sử dụng các thuốc chẹn kênh canxi tác dụng ngắn ở phụ nữ tăng huyết áp.

3.3. Magnesium: Ba thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ thấy rằng Magnesium có hiệu quả hơn giả dược trong giảm đau thống kinh và có sự dung nạp tốt. Tuy nhiên, các thử nghiệm nhỏ, tỷ lệ mất dấu cao và thiết kế nghiên cứu khác nhau nên chưa có khuyến cáo sử dụng Magnesium hoặc tối ưu liều dùng hoặc phác đồ.

4. Điều trị thất bại:

Một số phụ nữ không đáp ứng sau vài tháng sử dụng NSAID và ngừa thai nội tiết. Nhóm này thường chiếm tỷ lệ cao ở những phụ nữ có kèm bệnh lý vùng chậu.

Với khả năng cao do bệnh lý vùng chậu, khuyến cáo nên nội soi chẩn đoán đối với những phụ nữ đau bụng kinh nhưng không có đáp ứng sau 3 tháng sử dụng NSAID và ngừa thai nội tiết. Tuy nhiên, việc nội soi phụ thuộc vào kinh nghiệm trên lâm sàng của thầy thuốc và tùy trên từng bệnh nhân. Nếu không đáp ứng sau khi sử dụng ngừa thai nội tiết phối hợp estrogen – progestin trong 3 chu kỳ, có thể xem xét đổi qua một lựa chọn nội tiết khác, bao gồm cả việc sử dụng ngừa thai nội tiết phối hợp liên tục không ngắt quãng hoặc biện pháp nội tiết chỉ chứa progestin có tác dụng kéo dài. Mặc dù các lựa chọn này có thể có ít dữ liệu hơn về việc áp dụng trong việc điều trị thống kinh nguyên phát. Một lựa chọn khác là sử dụng GnRH đồng vận, chẳng hạn như Nafarelin (200 mcg xịt mũi hai lần mỗi ngày) hoặc Leuprolide acetate dạng depot (3,75 mg tiêm bắp mỗi bốn tuần).

Các quyết định điều trị thường dựa trên kết quả nội soi ổ bụng. Nếu không thể thực hiện nội soi ổ bụng và bệnh nhân trước đó đã thất bại với cả NSAID và ngừa thai nội tiết, có thể xem xét sử dụng GnRH đồng vận trong vòng 3 tháng như Nafarelin hoặc Leuprolide ngay cả khi lạc nội mạc tử cung đã bị loại trừ. Nếu không thể sử dụng, có thể lựa chọn sử dụng liên tục ngừa thai phối hợp, LNG – IUD hoặc DMPA. Những lựa chọn này giá thành thấp hơn và an toàn hơn so với việc sử dụng lâu dài GnRH đồng vận.

Tài liệu tham khảo

Treatment of primary dysmenorrhea in adult women (Uptodate 2015).