27/07/2012

Thông tin thuốc: tháng 07/2012

             

Nội dung:

- Khái niệm giấc ngủ và thuốc an thần – gây ngủ - Sinh lý giấc ngủ -  Phân loại -  Chú ý khi chỉ định dùng thuốc - Nhóm thuốc an thần gây ngủ mới

I . Khái niệm

Giấc ngủ: Giấc ngủ không phải là sự ngưng nghỉ hoạt động hoàn toàn mà là một dạng đặc biệt của hoạt động cơ thể  giúp cơ thể phục hồi năng lượng đã tiêu hao khi thức. Thời lượng trung bình của giấc ngủ là 8 tiếng nhưng không nhất thiết luôn luôn như vậy. Dấu hiệu cho biết  ngủ đủ là có sự sảng khoái, tươi tỉnh, thoải mái khi thức giấc vào ban ngày.
 

 Thuốc ngủ: Là những dược phẩm ở liều trị liệu có tác dụng an thần và gây ngủ, ở liều cao hơn gây mê và ở liều độc gây hôn mê.

II . Sinh lý giấc ngủ
Bảng 1: Liệt kê các  giai đoạn của giấc ngủ

                                       

Giai đoạn giấc ngủ	Sóng điện não đồ	Tính chất	Tỷ lệ % tổng số giấc ngủ
0: Thức Mắt mở Mắt nhắm 1: Ngủ lơ mơ 2: Giấc ngủ rõ rệt 3: Giấc ngủ sóng chậm:  Giấc ngủ sâu Giấc ngủ não 4: Giấc ngủ REM (Rapid Eye Movement sleep)	β α α, β, θ θ, phức hợp K θ, δ, phức hợp K δ, β	Dễ thức Khó thức Rất khó thức, miên hành, sợ hãi trong đêm Giấc ngủ não hoàn toàn hoạt động tuy không có một hướng thích hợp để nhận biết môi trường xung quanh. Cử động nhanh mí mắt 74% giấc mơ được nhớ lại Mất hoàn toàn trương lực cơ	1 – 2 40 – 50 5 – 8 19 23 – 24

Giấc ngủ là một hiện tượng sinh lý có nhịp điệu, được đặc trưng bởi sự ức chế chức năng não, làm mờ ý thức, giãn cơ và làm chậm phát triển các chức năng thực vật.

Toàn bộ chu kỳ kéo dài khoảng 90 phút, mỗi chu kỳ gồm nhiều giai đoạn bắt đầu ngủ, ngủ sâu, ngủ thật sâu, và sau cùng là nghịch thường (paradoxic sleep). Ngủ nghịch thường còn gọi là ngủ với chuyển động mắt nhanh hay giấc ngủ REM (Rapid Eye Movement sleep), chiếm 25% chu kỳ, và các giấc mơ thường xảy ra trong giai đoạn này. Còn các giai đoạn trước giai đoạn REM gọi là NONREM, tức là ngủ với không chuyển động mắt nhanh.
 

Rối loạn giấc ngủ có nhiều loại: mất ngủ, ngủ nhiều, ác mộng, miên hành (sleep walking), nói mớ, nghiến răng, ác mộng, hoảng sợ khi ngủ… Riêng mất ngủ là rối loạn thường gặp, ở Mỹ có đến khoảng 70 triệu người Mỹ bị mất ngủ kinh niên.
Mất ngủ là triệu chứng của nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra. Có thể do ngoại cảnh như do: tiếng ồn, lạ nhà, sự phiền muộn, chất kích thích (trà, cà phê, rượu), thuốc (chống  trầm cảm, kích thích hệ thần kinh trung ương, glucocorticoid…), sai lầm trong  ăn uống (no quá, đói quá). Có thể do bệnh tiềm ẩn như bị bệnh: trào ngược  dạ dày- thực quản (GERD), trầm cảm, hô hấp (hen suyễn), xương khớp (viêm xương khớp), tim mạch (suy tim), nội tiết (đái tháo đường, cường giáp).… Mất ngủ cũng có thể liên quan đến một số rối loạn giấc ngủ khác như: ngừng thở khi ngủ (sleep apnea), hội chứng chân không yên khi ngủ (restless legs syndrome).
  Có 2 loại mất ngủ:

 
• Mất ngủ đầu hôm (thường ở người trẻ), dùng thuốc ngủ có tiềm thời ngắn và thời gian tác động ngắn.
 
• Mất ngủ cuối giấc (thường ở người già) nên dùng loại thuốc ngủ kéo dài

Theo National Institute of Mental Health Consensus Development Conference (1984) chia mất ngủ thành 3 loại: 

• Mất ngủ thoáng qua: < 3 ngày do stress từ môi trường, nếu cần kê toa chỉ trong 2 – 3 đêm với liều thấp nhất.
 
• Mất ngủ thời gian ngắn: từ 3 ngày đến 3 tuần do stress hay bệnh, kê toa thuốc từ 7 – 10 ngày, uống ngắt quãng.

Mất ngủ thời gian dài: > 3 tuần, không rõ nguyên nhân, cần đánh giá lại tình trạng  bệnh nhân.
Trước khi dùng thuốc, có thể thực hiện các “Biện pháp không dùng thuốc” giúp ngủ tốt như sau:
- Nên ngủ và thức giấc vào một giờ nhất định.
- Hạn chế việc ngủ trưa (ngủ thật ít hoặc chỉ nằm chứ không ngủ khi khó ngủ vào ban đêm).
- Chuẩn bị giường ngủ thích hợp (thoáng, tối, yên tĩnh).
- Tránh uống cà phê, trà đậm vào tối trước khi ngủ, nên ăn đồ ngọt để dễ ngủ.
- Tránh đi ngủ với bụng no quá hoặc đói  quá.
- Thường xuyên tập thể dục (không nên tập ít nhất 4 giờ trước khi ngủ).
Luyện tập phương pháp thư giãn, chống stress (yoga, thở dưỡng sinh, thiền định).
Nếu áp dụng các biện pháp trên thấy không cải thiện, dùng thuốc bước 1 không hiệu quả mới dùng sang bước 2, 3.
Bước 1: Dùng thảo theo kinh nghiệm dân gian có tác dụng an thần: lạc tiên (nhãn lồng), tâm sen (lá mầm hạt sen), trinh nữ (mắc cỡ), lá vông nem… Hoặc dùng thuốc từ dược thảo đã được xí nghiệp dược sản xuất như Rotunda (củ Bình vôi), Mimosa (phối hợp nhiều dược thảo).
Bước 2: Dùng thuốc kháng sinh histamin tại thụ thể H1 thế hệ 1 gây buồn ngủ: doxylamin, diphenhydramin, promethazin (Phénergan), alimemazin (Théralène).
Bước 3: Dùng thuốc an thần gây ngủ, gọi tắt là thuốc ngủ. Đây là thuốc hướng thần cần được dùng theo chỉ định của bác sĩ, không được tự ý mua dùng vì dùng sai sẽ bị nghiện rất nguy hiểm. 

III . Phân loại

1. Nhóm Barbiturate và nhóm benzodiazepin    
1.1 Hấp thu: Để an thần, gây ngủ các thuốc này thường được dùng đường uống. 

- Barbiturat là acid yếu ít phân ly, phần không phân ly tan trong lipid hấp thu nhanh ở dạ dày, ruột non và thấm qua hàng rào máu não, nhau  thai.
- Benzodiazepin (BZD) là base yếu nên hấp thu tốt ở tá tràng, vì vậy khởi đầu tác động chậm hơn barbiturat. (đi qua hàng rào máu não, nhau thai và bài tiết qua sữa)
Sự hấp thu bằng đường tiêm bắp thất thường không đáng tin cây.    

1.2 Phân phối: Tính  hòa tan trong lipid quyết định khả năng thuốc vào hệ Thần kinh trung ương 

- Diazepam, Thiopental tan nhiều trong lipid nên tới Thần kinh trung ương (TKTU) và khởi phát tác động nhanh.
- Clordiazepoxid và Lorazepam, Meprobamat ít tan trong lipid nên đi vào não chậm hơn kể cả khi tiêm tĩnh mạch.
Sự tái phân phối thuốc từ TKTU đến các mô của thuốc an thần gây ngủ rất đặc biệt, ví dụ: Thiopental và BZD trước hết tái phân phối đến các mô tưới máu nhiều (cơ vân), sau đó đến các mô được tưới máu ít (mô mỡ). Tiến trình này góp phần chấm dứt các tác động dược lực chính của nó.   

1.3 Chuyển hóa: Các  thuốc an thần gây ngủ chuyển hóa chủ yếu bởi enzym gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán hủy dài hơn chất ban đầu

- BZD hầu hết được oxid hóa bởi enzym microsom gan, gồm có khử alcol ở N và hydroxyl hóa ở dây nhánh, sau đó thành lập các glucuronid tan trong nước và đào thải qua đường  tiểu
- Diazepam, Clorazepat, Prazepam, Halazepam có chất chuyển hóa có hoạt tính là Nordazepam, có T 1/2 40 – 140 giờ, nếu dùng nhiều liều gây hiện tượng tích lũy (buồn ngủ kéo dài).
- Lorazepam, Oxazepam, Triazolam, Temazepam: không thành lập chất chuyển hóa có hoạt tính.
Một thuốc ngủ tiện dụng phải hấp thu nhanh, thời gian bán hủy ngắn, không tạo chất chuyển hóa có hoạt tính (khởi phát tác dụng nhanh, duy trì giấc ngủ suốt đêm, không để lại dư âm giấc ngủ vào sáng hôm sau): Chỉ có Triazolam đáp ứng yêu cầu trên.
- Barbiturat: Ngoại trừ Phenobarbital được đào thải nguyên vẹn qua nước tiểu, các barbiturat khác gây cảm ứng enzym microsom gan nên làm tăng tốc độ chuyển hóa của chính nó và các chất nội sinh, ngoại sinh cũng chuyển hóa qua gan. 

1.4 Cơ chế tác động: Mỗi nhóm thuốc có cơ chế tác động khác nhau.

Bezodiazepin: Receptor (một phần của phức hợp receptor “Gamma Aminobutyric Acid:GABAA –  kênh Cl-”) có ở nhiều vùng khác nhau trên não như đồi thị, hệ viền và vỏ não. Khi BZD gắn vào receptor này làm tăng tần số mở kênh Cl-  qua trung gian GABA.
Flumazenil là chất đối kháng tại receptor benzodiazepin làm đảo ngược các tác động lên TKTU của BZD, dùng chữa quá liều BZD.
Carbolin có ái lực cao với receptor BZD có thể gây lo âu, co giật, các chất này gọi là chất chủ vận ngược (inverse agonist)

Barbiturat: làm suy nhược thần kinh ở cấu trúc lưới thuộc não giữa, làm thuận lợi và kéo dài tác động ức chế của GABA và glycin Barbiturat không gắn vào receptor BZD hay receptor GABA. Barbiturat làm tăng thời gian mở kênh Cl- qua trung gian GABA. Barbiturat còn ức chế  acid glutamic là chất truyền kích thích, ở nồng độ cao ức chế cả kênh Na+.
Các thuốc an thần gây ngủ khác: Các thuốc mới như Buspiron gắn với receptor 5-HT1A (một loại receptor của serotonin ở  não). Zolpidem lại gắn vào receptor của BZD.   

1.6 Tác dụng dược lực: Tác động lên TKTU phụ thuộc liều 

Tác dụng an thần: Tất cả các thuốc nhóm này đều có tác dụng an thần, chống lo âu.
Tác dụng gây ngủ: Làm giảm tiềm thời giấc ngủ (bắt đầu ngủ nhanh), tăng thời gian giấc ngủ, giảm giấc ngủ REM ở liều cao. BZD cho giấc ngủ sâu và sảng khoái, giảm sự bồn chồn, giảm ác mộng.
Tác dụng gây mê: Ở liều cao gây mất ý thức và ức chế phản xạ. Tác động này gặp hầu hết ở Barbiturat và vài BZD như Midazolam.
 

Tác dụng chống co giật: Ức chế các cơn động kinh ở liều cao là đặc tính của hầu hết Barbiturat và một số BZD kèm theo tác dụng an thần rõ rệt. Chỉ có một số thuốc chống co giật chọn lọc (ức chế co giật ở liều không gây an thần nặng) như Phenobarbital, Diazepam. Dùng Diazepam, Lorazepam, Phenobarbital liều cao, tiêm tĩnh mạch, để trị trạng thái động kinh (Status epilepticus).

Tác dụng giãn cơ: Tác dụng giãn cơ vân ở liều cao là tính chất của hầu hết thuốc an thần gây ngủ, nhưng Diazepam có hiệu lực (ở liều an thần) với các bệnh co cứng chuyên biệt kể cả liệt não.

Ức chế hành tủy: Liều cao ức chế hành tủy gây ngừng hô hấp, hạ huyết áp, trụy tim mạch thường xảy ra  với Meprobamat, Alcol, Barbiturat hơn là với BZD. Đó là nguyên nhân gây tử vong trong các ca quá liều do tự tử. Trị ngộ độc BZD bằng chất đối kháng là Flumazenil.    

1.7 Chỉ định:

 

Chống lo âu: BZD tác dụng trung bình hoặc dài dùng trị hầu hết các trạng thái lo âu. Alprazolam và Clonazepam tác động rõ trong loại ám ảnh hoảng sợ. Buspiron chống lo âu mà không gây an thần hoặc tổn thương đến sự nhận thức nhưng phải mất thời gian 1 tuần mới có tác dụng, thường dùng cho các chứng lo âu ở bệnh nhân có tiền sử lạm dụng thuốc.
Rối loạn giấc ngủ: Thuốc an thần gây ngủ thông dụng hiện nay là thuốc thuộc nhóm BZD. Ở ta thường dùng một BZD là Diazepam (Seduxen, Valium). Ở Mỹ, FDA chỉ chấp  thuận 5 thuốc dùng trong điều trị mất ngủ: Flurazepam (Dalmane), Estazolam (Prosom, Nucfalon), Temazepam (Normison, Restoril), Triazolam (Halcion), Quazepam(Doral). Nhiều nước không dùng  Diazepam làm thuốc ngủ vì thuốc có thời gian bán thải dài (T½ của Diazepam: khoảng 72 giờ) làm cho người ta suốt ngày bị ngầy ngật, còn đối với người già dễ bị chóng mặt và té ngã.

BZD gây ngủ bằng cách gắn với thụ thể và tăng cường chất sinh học GABA hiện diện trên não bộ, do đó ức chế các kích thích làm cho an thần và buồn ngủ. BZD có tác dụng rút ngắn thời gian đi vào giấc ngủ và kéo dài thời gian ngủ, tuy  nhiên, thường làm ngủ không sâu và giảm giấc ngủ REM. BZD trị mất ngủ tương đối an toàn nếu dùng đúng liều trong thời gian ngắn. BZD gây nhiều phản ứng có hại, đặc biệt gây nghiện. BZD không được dùng cho phụ nữ có thai (thuộc bảng D hay X theo phân loại FDA Mỹ).
Các chỉ định khác :
- Gây mê: Thiopental, Diazepam, Midazolam
- Chống động kinh: Clonazepam, phenobarbital và chống co cứng cơ (Diazepam).
- Trị hội chứng cai nghiện (nghiện rượu và các thuốc an thần gây ngủ khác) các thuốc tác động dài như  Clordiazepoxid, Diazepam   

Độc tính:

- Buồn ngủ, chóng mặt, mệt mỏi, mất phối  hợp vận động (lưu ý lái xe, vận hành máy móc), loại thuốc tác động ngắn như Triazolam có thể gây lo âu ban ngày và chứng quên. Quá liều gây suy hô hấp và tim mạch nặng thường xảy ra với  Barbiturat, Alcol, Carbamat so với Benzodiazepin.
- Các tác dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, tăng cơn ác mộng và tăng giấc ngủ REM
- Dung nạp thuốc và lệ thuộc thuốc chỉ sau 4 tuần sử dụng. Có hội chứng cai thuốc nặng nếu ngưng thuốc đột ngột (kích  động, suy nhược, đau cơ, co giật …) Vì thế phải ngưng thuốc từ từ. Các độc tính của BZD gia tăng ở người già, bệnh gan, khi dùng chung với Disulfiram, Cimetidin, Alcol và các thuốc ức chế thần kinh khác. Không được dùng quá 3 tuần  (tốt nhất 1 tuần), để tránh dung nạp và lệ thuộc thuốc.
Tóm lại, BZD và Barbiturat tác động ít chọn lọc hơn, chỉ số trị liệu thấp hơn, dung nạp thuốc thường hơn, lạm dụng thuốc nhiều hơn và tương tác thuốc đáng kể.

IV.  Chú ý khi chỉ định thuốc
Nhóm Barbituric và dẫn chất
1.  Cân nhắc nguy cơ / lợi ích: mức độ 3
- Thời kỳ mang thai: Nguy cơ  chảy máu nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh khi mẹ được điều trị bằng Phenobarbitan, mặc dù thuốc này được sử dụng ở phụ nữ động kinh ở tuổi sinh đẻ.
-  Suy hô hấp; hen: Các Barbituric ức chế các trung tâm hô hấp ở hành não
-  Rối loạn chuyển hóa Porphyrin: Ở người có nguy cơ hay cơ địa rối loạn  chuyển hóa porphyrin do cảm ứng tổng hợp ALA-synthetase, dẫn đến tổng hợp porphyrin với đau bụng, nôn, rối loạn tâm thần và thần kinh (liệt mềm 2 chi dưới) nhất là khi có rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp, từng đợt.

2. Thận trọng: mức độ 2
- Ăn uống; rượu: Rượu làm tăng độc tính của Barbituric, người uống nhiều rượu (nghiện rượu) làm tăng sự phân hủy barbituric ở gan (bị lờn thuốc). Tuy nhiên rượu làm tăng tác dụng an thần trung tâm của barbituric.
- Suy gan: Phần lớn barbituric chuyển hóa ở gan (trừ Phenobarbitan ít). Suy gan làm chậm chuyển hóa và tăng độc tính của barbituric.
- Suy thận: Phenobarbitan ít bị chuyển hóa và đào thải qua thận dưới dạng còn nguyên hoạt tính vì vậy suy thận sẽ làm tăng độc tính của barbituric.

3. Cần theo dõi mức độ 1:
- Thời kỳ cho con bú: Barbituric qua sữa mẹ
- Trẻ em: Nguy cơ phụ thuộc  thuốc về thể chất và tinh thần với những phản ứng nghịch thường như kích thíchvật vã, trong trường hợp kê đơn barbituric làm thuốc ngủ. Phenobarbitan do cảm ứng enzym làm tăng sự mất hoạt tính của vitamin D, gây nguy cơ còi xương ở trẻ động kinh.
- Suy tim: Do tác dụng giảm trương lực cơ và co cơ tim, Barbituric ít gây ức chế cơ tim với liều gây ngủ, trừ trường hợp suy tim.
Nhóm  Benzodiazepin (BZD) và dẫn chất
1. Cân nhắc nguy cơ / lợi ích: mức độ 3
- Thời kỳ cho con bú: Thuốc qua được sữa mẹ, gây nguy cơ suy hô hấp cấp và tác dụng an thần gây ngủ ở trẻ sơ sinh. Clordiazepoxyd tăng tiết sữa.
- Thời kỳ mang thai: Nghi gây quái thai khe vòm miệng, sứt môi đối với Clordiazepoxyd, Diazepam, Nitrazepam. Nguy cơ hội chứng thấm nhiễm ở trẻ sơ sinh đối với Diazepam khi dùng kéo dài (rối loạn  giấc ngủ, vật vã, ức chế hô hấp vả hạ nhiệt)
- Suy hô hấp; hen: BZD làm suy giảm hô hấp do tác động lên hệ thần kinh trung ương.

2. Thận trọng: mức độ 2
Ăn uống; rượu: Làm tăng tác dụng an thần gây ngủ của BZD (buồn  ngủ, vô cảm, phản xạ chậm lại).

3. Cần theo dõi: mức độ 1
- Suy gan: Làm giảm sự giáng hóa và đào thải và làm tăng độc tính của  BZD.
- Suy thận: Làm chậm sự đào thải và tăng độc tính của BZD.
- Nhược cơ: BZD làm giãn cơ.

V.  Nhóm thuốc an thần gây ngủ mới
Thuốc mới được gọi chung là không Benzodiazepin (Non-BZD):  Hiện nay có nhóm có tên NHÓM THUỐC Z (Z-HYNOTICS). Gọi như thế vì tên thuốc bắt đầu bằng chữ Z như: zolpidem (Ambien, Stilnox) , zaleplon (Sonata), zopiclone (Imovane), Eszopiclone (đồng phân của zopiclone, Lunesta), có đặc điểm:
- Thời gian bán thải (T½) ngắn :  1-2 giờ,
- Không ức chế giấc ngủ REM,
- Ít tiềm năng gây nghiện.
- Chỉ để trị mất ngủ, ít có tác dụng khác như ít dãn cơ, chống co giật, giải lo âu như BZD. Zolpidem có thể gây tác dụng có hại là miên hành (đi trong khi ngủ), Zaleplon gây ảo giác, còn Eszopiclone thì gây rối loạn vị giác, khô miệng...
Giống như BZD, nhóm thuốc Z tăng cường GABA, nhưng gắn chọn lọc vào thụ thể tinh tế hơn gọi là thụ thể  alpha của GABA, vì vậy an thần tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn so với BZD. Từ khi thuốc Z đầu tiên dược công nhận dùng trong điều trị mất ngủ vào năm 1993 (zolpidem, thuốc này đã có dạng phóng thích thuốc kéo dài vào năm 2005) mà các thuốc BZD thông dụng trước đây nay dùng giảm đi. 

Tuy thuốc Z ít gây lệ thuộc và mất ngủ hồi phát (tức đã quen dùng mà ngưng sẽ bị mất ngủ nặng hơn). So với BZD thuốc Z ít gây lệ thuộc hơn nhưng vẫn được phân vào nhóm thuốc GÂY NGHIỆN giống như BZD.

Bảng 2: Liều dùng và thời gian bán hủy của thuốc an thần gây ngủ                                                                                     

Tên thuốc	Thời gian bán hủy (giờ)	Liều dùng uống của người lớn (mg)
		An thần	Gây ngủ
BENZODIAZEPIN           Clodiazepoxid (Librium)           Clorazepat (Tranxene)           Diazepam (Valium)           Flurazepam (Dalmane)           Lorazepam (Atival)           Oxazepam (Serat)           Temazepam (Normison,    Restoril)           Triazolam (Halcion)           Alprazolam (Xanax)           Nordazepam (Nordaz,    Praxadium)           Midazolam (Dormicum)           Quazepam (Doral)           Estazolam (Prosom, Nucfalon,   Esicyan, Eurodin)	5 – 15 50 – 80 30 – 60 50 – 100 10 – 20 5 – 10 10 – 17       2 – 4               13	15 – 100 x 1 – 3 /ngày  3,75 – 20 x 2 – 4 /ngày 5 – 10 x 3 – 4 / ngày - - 15 – 30 x 3 – 4 /ngày -  -  0,25 - 0,5 x2 – 3 /ngày 7,5 – 15 /ngày 15 mg /ngày	- - - 15 – 30 2 – 4 - 15 – 30       0,125 – 0,5               7,5 – 15 0,5 - 2
BARBITURAT           Amobarbital (Amytal)           Butabarbital (Butisol)           Mephobarbital (Mebaral)           Pentobarbital (Nembutal)           Phenobarbital (Luminal)           Secobarbital (Seconal)	8 – 42 34 – 42 11 – 67 15 – 48 80 – 120 15 - 40	30 – 50 x 2 – 3 / ngày 15 – 30 x 3 – 4 / ngày  32 – 100 x 3 – 4 / ngày 20 x 3 – 4 / ngày 15 – 40 x 2 – 3 / ngày 30 – 50 x 3 – 4 / ngày	65 – 200 50 – 100 - 100 100 – 320 50 – 200
CÁC LOẠI KHÁC       Cloral Hydrat (Noctec)       Glutethimid (Doriden)       Meprobamat (Andaxin)       Paraldehyd (Paral)	4 – 9,5 5 – 22 6 – 17 4 - 10	250 x 3 / ngày - 400 x 3 – 4 / ngày 2 – 5 ml x 2 4 / ngày	500 – 1000 250 – 500 - 10 – 30 ml

   
Tài liệu tham khảo:

1. Dược lực học – Tái bản lần thứ 4 – 2000 Thạc sĩ TRẦN THU HẰNG
   
   
2. Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định – NXB Y Học – 2006
   
   
3. Gilman, Alfred G. The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill, 1996.
   
   
4. Kaplan, Harold. Comprehensive Textbook of Psychiatry. Williams and Wilkins, 1995.
   
   
5. Lacy, Charles F. Drug Information Handbook. Lexi-Comp, Inc. 2002. Ajna amidovic, Pharm.D.
   
   
6. National Institute of Mental Health Consensus Development Conference (1984)
   
   
7. Nhóm thuốc Z : Thuốc an thần gây ngủ mới – PGS. TS. DS. Nguyễn Hữu Đức